Часть I Основные требования

 

ГЛАВА 4. ДОКУМЕНТАЦИЯ

Принцип

Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящими Правилами. В системе управления качеством производителя должны быть четко установлены различные виды используемой документации и носителей информации. Документация может существовать в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителе. Главной целью применяемой системы документации должно быть создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки каких-либо наблюдений система управления качеством должна содержать достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы можно было продемонстрировать их постоянное соблюдение.

Существует два основных вида документации для выполнения требований настоящих Правил и регистрации их соблюдения: регламентирующий – инструкции (указания, требования) и регистрирующий – записи/отчеты. Необходимо применять соответствующую надлежащую практику документального оформления в зависимости от вида документа.
Должен быть внедрен соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов.
Регламентирующие документы должны быть доступны в письменном виде и не должны содержать ошибок. Понятие «в письменном виде» означает записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные могут быть получены в читаемой форме.

Требуемая GMP документация:

Досье производственной площадки: документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящим Правилам.

Типы регламентирующих документов (руководства и требования):

Спецификации: документы, содержащие подробные требования, которым должны соответствовать исходные и упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов.

Производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний: документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии); в них должны содержаться все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, следует указать все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно-аналитические технологии вместе с критериями приемлемости.

Процедуры (стандартные операционные процедуры (СОПы): документы, содержащие требования по выполнению определенных операций.

Протоколы: документы, содержащие требования по проведению и регистрации отдельных операций.

Технические соглашения: соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг).

Типы регистрирующих документов (записи/отчеты):

Записи: свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям, например, мероприятий, происшествий, расследований; для произведенных серий содержащие историю каждой серии продукции, включая ее реализацию.
Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае электронных записей определять, какие данные следует использовать в качестве исходных, должны установленные пользователи. По крайней мере, все данные, на которых основываются решения по качеству, должны определяться в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, могут быть собраны в досье на серию.

Сертификаты анализа: документы (паспорта, аналитические листки, другие документы), содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов * вместе с оценкой соответствия установленной спецификации.

Как альтернатива оценка соответствия серии утвержденному регистрационному досье может быть основана (целиком или частично) на анализе данных, параметров и результатов, полученных в реальном времени (резюме и отчеты об отклонениях). Такой подход применим, если при производстве серии используется процессно-аналитическая технология (PAT).

Отчеты: документы, сопровождающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.

Управление документацией

4.1. Должны быть установлены все виды документов, и их следует соблюдать. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Необходимо иметь понятную, надлежащим образом документально оформленную, валидированную и адекватно контролируемую комплексную систему документации. Документы могут быть в смешанных формах, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие – на бумажном носителе. Необходимо установить взаимосвязь и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем.
Необходимо внедрить соответствующие средства управления в отношении электронных документов, таких как шаблоны, формы и первичные документы.
Должны быть соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения.
4.2. Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, согласовываться и распространяться. В зависимости от вида они должны отвечать требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не должно допускать внесение каких-либо ошибок при копировании.
4.3. Регламентирующие документы должны быть утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов должно быть однозначным; документы должны иметь уникальную идентификацию. Должна быть определена дата введения в действие.
4.4. Регламентирующие документы должны иметь логичную структуру, обеспечивающие простоту их проверки. Стиль изложения документов должен соответствовать их предполагаемому использованию. Стандартные операционные процедуры, рабочие инструкции и методики должны быть написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.
4.5. Документы в рамках системы управления качеством следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.
4.6. Документы не должны оформляться в рукописном виде, однако если в документы предусмотрено рукописное внесение данных, то должно быть предусмотрено достаточно места для таких записей.

Правила надлежащего документального оформления

4.7. Рукописные записи должны быть сделаны четко и разборчиво так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.
4.8. Записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов.
4.9. Любое изменение, вносимое в документ, должно быть подписано и датировано; изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, должна быть указана причина изменения.
Хранение документов

4.10. Должно быть четко определено, какая запись касается каждого вида производственной деятельности, и где она находится. Должны быть обеспечены надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения.

4.11. Особые требования предъявляются к документации серии, которую следует хранить в течение одного года после окончания срока годности этой серии или не менее пяти лет после выдачи разрешения на реализацию серии Уполномоченным лицом, в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии следует хранить, как минимум, пять лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В законодательных требованиях к специфическим видам лекарственных препаратов (например, высокотехнологичные лекарственные препараты для наиболее современных видов лечения) могут быть установлены более длительные периоды хранения определенных документов.
4.12. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которую эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные (например, касающиеся валидации или стабильности), подтверждающие информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию (например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности), если данные были заменены полным комплектом новых данных.
Обоснование таких действий должно быть оформлено документально. При этом необходимо учитывать требования к хранению документации серии, например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные следует хранить, по крайней мере, такое же время, как и документацию на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований.
В следующих подразделах приведены примеры необходимых документов.
В системе управления качеством должны быть описаны все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.

Спецификации

4.13. Необходимо иметь в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты.
Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.14. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы должны содержать (или должны приводиться соответствующие ссылки, где применимо) следующее: a) описание материалов, включающее:

- наименование и внутренний код;

- ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ при их наличии;

- наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов;

- образец печатных материалов;

b) инструкции по отбору проб и проведению испытаний;

c) качественные и количественные показатели с указанием

допустимых пределов;

d) условия хранения и меры предосторожности;

e) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.15. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию должны быть в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям, соответственно, либо на исходное сырье, либо на готовую продукцию.

Спецификации на готовую продукцию

4.16. Спецификации на готовую продукцию должны содержать следующие данные: a) наименование лекарственного препарата и код (при необходимости); b) состав или ссылку на соответствующий документ; c) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке; d) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на соответствующий документ; e) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов; f) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании (при необходимости); g) срок годности.

Производственная рецептура и технологические инструкции

На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии необходимо иметь утвержденные письменные производственная рецептура и технологические инструкции.

4.17. Производственная рецептура должна включать:

a) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код в соответствии со спецификацией (если применимо);

b) описание лекарственной формы, дозировку препарата и размера серии;

c) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого; также должно быть указано любое вещество, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса;

d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно.

4.18. Технологические инструкции должны содержать: a) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое должно при этом использоваться;

b) методы или ссылки на методы, которые должны использоваться для подготовки критического оборудования (например: очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);

c) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

d) подробные постадийные технологические инструкции [например: проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса (время, температура и т.п.)];

e) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

f) при необходимости, требования к хранению нерасфасованной продукции, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, где это требуется;

g) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.19. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки должны быть в наличии инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать следующие сведения или содержать ссылки на них:

a) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;

b) описание его лекарственной формы и дозировки (где применимо);

c) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

d) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

e) где применимо, образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции;

f) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке (очистка линии), а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

g) подлежащие соблюдению специальные меры предосторожности, включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования, гарантирующие очистку упаковочной линии перед началом работы;

h) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием; i) подробное описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов.

Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения производственная рецептура и технологические инструкции.

Записи по производству серии

4.20. На каждую произведенную серию следует сохранять записи по производству серии.
Они должны основываться на соответствующих частях утвержденных документов: производственной рецептуры и технологических инструкций и должны содержать следующую информацию: a) наименование и номер серии продукции; b) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий;

c) фамилию(и) (инициалы) оператора(ов) каждой основной технологической операции и, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций;

d) номер серии и/или номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала);

e) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании;

f) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов; g) выход продукции на различных стадиях производства; h) подробные сведения об особых проблемах, с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций; i) подпись лица, ответственного за технологический процесс, с указанием даты.
Примечание. В том случае, если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты могут ограничиваться кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях/отступлениях от спецификации.

Записи по упаковке серии

4.21. На каждую произведенную серию или часть серии следует сохранять записи по упаковке серии. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке.
Записи по упаковке серии должен включать в себя следующие данные:

a) наименование и номер серии лекарственного препарата;

b) дату (даты) и время проведения операций по упаковке;

c) фамилию(и) (инициалы) оператора(ов) каждой основной технологической операции, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций;

d) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

e) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

f) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы, с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;

g) подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях с подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

h) количество и ссылку на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Надежный электронный контроль в процессе упаковки является основанием не включения такой информации.

i) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

Процедуры и записи

Приемка

4.22. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов (в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции), а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов должны быть в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи.

4.23. Записи по приемке должны содержать: a) наименование материала в накладной и на таре; b) внутризаводское наименование и/или код материала (если оно отличается от наименования по пункту а); c) дату приемки; d) наименование поставщика и наименование производителя; e) номер серии производителя или кодовый номер; f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок; g) номер серии, присвоенный после приемки; h) любые существенные замечания.

4.24. Должны быть в наличии письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и, если необходимо, других материалов.
Отбор проб

4.25. Должны быть в наличии письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.
Проведение испытаний

4.26. Должны быть в наличии письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства, с указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания должны быть оформлены документально.

Прочее

4.27. Следует иметь письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности, выдачи Уполномоченным(и) лицом(ами) разрешения на выпуск готовой продукции.
Все записи должны быть доступны Уполномоченному лицу. Должна быть внедрена система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных.
4.28. Следует вести и сохранять записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии в случае необходимости.
4.29. Должны быть в наличии письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

- валидации и квалификации процессов, оборудования и систем;

- монтажа и калибровки оборудования; . переноса технологий;

- технического обслуживания, очистки и дезинфекции;

- персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение правилам GMP и техническим вопросам, переодеванию и гигиеническим требованиям, а также проверку эффективности обучения;

- мониторинга производственной среды;

- мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредителей;

- претензий;

- тзывов продукции;
- возвратов продукции;
- контроля изменений;
- расследования отклонений и несоответствий;
- внутреннего аудита качества/соответствия требованиям Правил GMP;

- обобщение записей (например, обзор качества продукции) при необходимости;
- аудита поставщиков.

4.30. Должны быть в наличии четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования.
4.31. Необходимо вести регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно-аналитического оборудования, а также для помещений, где производилась продукция. В этих журналах следует регистрировать в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта, с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы.
4.32.Следует вести учет документов в рамках системы управления качеством.

 

  Обсуждение на форуме

 

   1. Фармацевтическая система качества
   2. Персонал
   3. Помещения и оборудование
   4. Документация
   5. Технологический процесс
   6. Контроль качества
   7. Аутсорсинговая деятельность
   8. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции
   9. Самоинспекция