Додаток 1
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО СТЕРИЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Принцип

До виробництва стерильної продукції пред'являють особливі вимоги, щобзвести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і пірогенами.При цьому багато чого залежить від кваліфікації, навчання і виробничої дисципліни працюючого персоналу. Особливо важливе значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно ретельно дотримуватися способівприготування і методик, які чітко встановлені та пройшли валідацію. Ніяка кінцева стадія процесу або випробування готової продукції не можуть розглядатисяяк єдиний чинник, що засвідчує стерильність або інші сторони якості.
Примітка. В цій настанові не викладені детальні методи для визначення чистоти повітря, поверхонь тощо за кількістю мікроорганізмів і часток. Довідкову інформацію можнаотримати з інших документів, таких як стандарти EN/ISO та/або ДСТУ ISON*

* Див. розділ "Нормативні посилання" та національний додаток "Бібліографія", які містять посилання на деякі з зазначених стандартів.
Загальні вимоги
1 Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у якіперсоналу і/або надходження обладнання і матеріалів має здійснюватися черезповітряні шлюзи. Чисті зони слід обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.
2 Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення слід здійснювати в окремих зонах усередині чистої зони. Виробничіоперації діляться на дві категорії: по-перше, коли продукцію піддають кінцевійстерилізації (в остаточному первинному пакованні), і, по-друге, коли операціїна декількох або всіх стадіях виконують в асептичних умовах.
3 Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікують відповідно до необхідних характеристик навколишнього середовища. Кожна виробнича операція вимагає відповідного рівня чистоти навколишнього середовища вексплуатованому стані для зведення до мінімуму ризику контамінації часткамиабо мікроорганізмами продукції чи оброблюваних матеріалів.
Для відповідності вимогам в умовах «експлуатації» ці зони мають бутиспроектовані так, щоб забезпечити точно визначений рівень чистоти повітря в«оснащеному» стані. «Оснащений» стан – це умова, за якої система чистогоприміщення цілком підготовлена, виробниче обладнання цілком встановлене іготове до роботи, але Персонал відсутній. «Експлуатований» стан – це умова, заякої система чистого приміщення й обладнання функціонують у встановленомурежимі з визначеною кількістю працюючого персоналу.

«Експлуатований» стан та «оснащений» стан мають бути встановлені длякожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.
Для виробництва стерильних лікарських засобів виділяють чотири класи.
Клас A: Локальна зона для операцій, що становлять високий ризик дляякості продукції, наприклад: зони дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Як правило, такіумови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системиламінарного потоку повітря мають забезпечувати рівномірну швидкість повітряв діапазоні 0,36-0,54 м/с (керівний норматив), що застосовне до відкритого робочого місця в чистій кімнаті. Підтримування ламінарності має бути доказанимта валідованим. У закритих ізоляторах та боксах із рукавичками можна використовувати односпрямований потік повітря із меншими швидкостями.
Клас B: Навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення інаповнення в асептичних умовах.
Класи C і D: Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.Класифікація чистих приміщень та устаткування з чистимповітрям
4 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід класифікувати відповідно до стандарту ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004N та/або EN ISO14644-1. Встановлення класу слід чітко розмежувати із моніторингом навколишнього середовища при проведенні процесу. Максимально допустима кількістьчасток у повітрі для кожного класу наведена в таблиці 1.1.

5 З метою встановлення класу у зонах класу А мінімальний об'єм пробиповітря з одного місця відбору має становити 1 м3. Клас A за класифікацієющодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 4.8 щодо встановленнямеж для часток розміром . 5,0 мкм. Клас B (в оснащеному стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 5 щодо часток обохзазначених розмірів. Клас C (в оснащеному та експлуатованому стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 7 та ISO 8 відповідно. Клас D (в оснащеному стані) за класифікацією щодо кількості часток уповітрі відповідає класу ISO 8. З метою встановлення класу в стандарті EN ISO14644-1 та стандарті ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004N викладена ме

тодологія, що встановлює як мінімальну кількість місць для відбору проб, так ірозмір проби з урахуванням меж для кількості часток найбільшого з зазначенихрозмірів, а також метод оцінки отриманих даних.
6 З метою встановлення класу слід використовувати портативні лічильники часток із короткою трубкою для відбору проби внаслідок відносно високого рівня осадження часток розміром . 5,0 мкм у дистанційних системах длявідбору проб із довгими трубками. У випадку систем односпрямованого потокуповітря слід використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.
7 Клас у експлуатованому стані може бути доказаний під час звичайноїроботи, що моделює робочі операції, або у ході фасування поживних середовищ, як того вимагає моделювання «найгіршого випадку». У стандарті EN ISO14644-2 представлена інформація щодо випробувань для доказу постійного відповідання встановленому класу чистоти.Моніторинг чистих приміщень та устаткування з чистимповітрям
8 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід піддавати рутинному контролю під час роботи, а контрольні точки розміщувати на підставіофіційних досліджень з аналізу ризику та результатів, отриманих під час встановлення класу приміщення та/або устаткування з чистим повітрям.
9 Для зон класу А контроль часток слід проводити весь час протягом критичного процесу, включаючи зборку обладнання. При належному обгрунтуванні виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, щоможуть ушкодити лічильник часток або становити собою небезпеку (наприклад, живі організми) або радіологічний ризик. У таких випадках моніторингпід час рутинних операцій з налаштування обладнання слід здійснювати до появи ризику. Також слід проводити моніторинг під час моделювання операцій.Зони класу А слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об'єму, щоб всі втручання, випадкові події та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу моглабути піднята тривога. Визнано, що не завжди є можливим продемонструватинизькі рівні часток розміром . 5,0 мкм у місці фасування при веденні технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції.
10 Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класуВ, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи контролю часток має бути визначена ефективністю розділення між розташованимипоруч зонами класу А та В. Зони класу В слід контролювати з такою частотою із відбором проб відповідного об'єму, щоб зміни рівню контамінації та будь-якіушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога.
11 Системи контролю повітря щодо часток мають складатися з незалежних лічильників часток; з системи послідовно розташованих точок відборупроб, приєднаних трубопроводом до єдиного лічильника часток; або поєднувати ці два підходи. Обрані системи мають бути підхожими з огляду на розмір часток. Якщо застосовуються дистанційні системи відбору проб, слід приділитиувагу довжині трубки та радіусам будь-яких загинів трубки з огляду на втратичасток у цій трубці. При виборі системи контролю слід також враховуватибудь-який ризик зі сторони матеріалів, що використовують під час виробничихоперацій, наприклад, живих організмів або радіофармацевтичних препаратів.
12 Розмір проб, що відбирають з метою контролю при використанні автоматизованих систем, як правило, є функцією рівня відбору проб використовуваної системи. Немає необхідності, щоб об'єм проб був таким самим, як приофіційному встановленні класу чистих приміщень або устаткування з чистимповітрям.
13 У зонах класу А та В моніторинг концентрації часток розміром . 5.0мкм має особливе значення, оскільки це є важливим інструментом діагностикидля раннього виявлення невідповідності. Іноді показники кількості часток розміром . 5.0 мкм можуть бути помилковими внаслідок електронного шуму, стороннього світла, випадкового збігу обставин тощо. Однак, безперервне або регулярне налічування низьких рівнів є індикатором можливого випадку контамінації та має бути розслідувано. Такі випадки можуть свідчити про початковуневідповідність системи HVAC, ушкодження обладнання для наповнення абоможуть також вказувати на недотримання правил під час установки машини тарутинної роботи.
14 Допустима кількість часток для оснащеного стану, зазначена у таблиці1.1, має досягатися після короткого періоду прибирання протягом 15-20 хвилин(керівний норматив) після завершення операцій при відсутності персоналу.
15 Моніторинг зон класу C та D при проведенні операцій слід здійснювати відповідно до принципів управління ризиком для якості. Вимоги до попереджувальної межі та межі, що вимагає вживання заходів, будуть залежати відхарактеру виконуваних операцій, однак має бути досягнутий рекомендований«період очищення».
16 Інші показники, такі як температура та відносна вологість, залежатьвід продукції та характеру виконуваних операцій. Ці параметри не мають впливати на встановлені стандарти чистоти.
17 Приклади операцій, які слід виконувати в зонах із різними класами чистоти, наведені нижче в таблиці 1.2 (див. також пункти 28-35 цього додатка).
18 При виконанні операцій в асептичних умовах необхідно проводити частий контроль із використанням таких методів, як седиментація на пластини,відбір проб з об'єму повітря і з поверхонь (наприклад, за допомогою змивів іконтактних пластин). Необхідно, щоб методи відбору проб, використовувані уексплуатованому стані, не завдавали шкоди захисту зони. Результати контролюмають бути розглянуті при проведенні огляду документації протоколу серії длявидачі дозволу на випуск готової продукції. Після критичних операцій потрібнопроводити контроль поверхонь і персоналу. Слід також додатково здійснюватимікробіологічний контроль, коли не проводяться технологічні операції, наприклад, після валідації систем, очищення і санітарної обробки.
19 Рекомендовані межі при мікробіологічному контролі чистих зон підчас експлуатації наведені в таблиці 1.3.Таблиця 1.3
Рекомендовані межі мікробіологічної контамінації (а)

20 За результатами моніторингу часток і мікроорганізмів мають бутивстановлені відповідні межі: попереджувальна межа та межа, що вимагає вживання заходів. У робочих методиках мають бути описані коригувальні дії, якщоці межі перевищені.Ізолююча технологія
21 Використання ізолюючої технології скорочує необхідність присутностілюдини у виробничих зонах, у результаті чого значно знижується ризик мікробіологічної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, із навколишнього середовища. Існує багато типів ізоляторів і передавальних пристроїв.Ізолятор і оточуюче його середовище мають бути сконструйовані таким чином,щоб у відповідній зоні забезпечувалася необхідна якість повітря. Ізолятори, виготовлені з різних матеріалів, більшою або меншою мірою зазнають пошкодження ізоляції та розгерметизації. Конструкції передавальних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованих систем, включаючи стерилізацію.
22 Передача матеріалів усередину і назовні пристрою є одним із найсерйозніших потенційних джерел контамінації. Звичайно простір усередині ізолятора є обмеженою зоною для маніпуляцій із високим ризиком, хоча визнано,що в робочій зоні всіх таких пристроїв може бути відсутній ламінарний потікповітря.
23 Вимоги до чистоти повітря в просторі, що оточує ізолятор, залежатьвід його конструкції та призначення. Чистоту цього простору слід контролювати; виробництво в асептичних умовах вимагає принаймні клас чистоти D.
24 Експлуатація ізоляторів може бути розпочата тільки після проведеннявідповідної валідації. Валідація має враховувати всі критичні фактори ізолюючої технології, наприклад, якість повітря усередині та зовні (навколишньогопростору) ізолятора, санітарну обробку ізолятора, процеси передачі та цілістьізолятору.
25 Необхідно постійно проводити контроль, який включає часті випробування герметичності ізолятора і вузлів рукавички / рукав.Технологія видування / дозування / герметизації
26 Пристрої для видування / дозування / герметизації – це спеціальносконструйовані машини, де в одному автоматичному комплексі протягом одного безупинного процесу з термопластичного гранулята формують контейнери(первинні паковання), які наповнюють та герметизують. Обладнання для технології видування / дозування / герметизації, що використовується для виробництва в асептичних умовах, з ефективним потоком повітря класу A може бутивстановлене в навколишньому середовищі принаймні класу С за умови використання одягу для класів A/B. Навколишнє середовище в оснащеному стані маєвідповідати нормам як за кількістю часток, так і за кількістю життєздатних мікроорганізмів, а у експлуатованому стані – тільки за кількістю життєздатних мікроорганізмів. Обладнання для технології видування / дозування / герметизації, що використовується у виробництві продукції, яку піддають кінцевій стерилізації (в остаточному первинному пакованні), має бути встановлене в навколишньому середовищі принаймні класу D.
27 Враховуючи особливості та специфіку цієї технології, необхідно приділяти особливу увагу принаймні нижченаведеному:
• конструкції та кваліфікації обладнання,
• валідації та відтворюваності процесів «очищення на місці» та «стерилізація на місці»,
• простору чистої кімнати, що є навколишнім середовищем для розміщеного там обладнання,
• навчанню оператора та його одягу,
• втручання в критичну зону обладнання, включаючи будь-який монтаж васептичних умовах перед початком дозування.Продукція, яку піддають кінцевій стерилізації
28 Підготовку компонентів та виготовлення більшості продукції необхідно здійснювати принаймні в навколишньому середовищі класу D, щоб забезпечити достатньо низький рівень ризику контамінації частками і мікроорганізмами, який підходить для фільтрації та стерилізації. Якщо мікробна контамінаціястановить особливий ризик для продукції, наприклад, коли продукція є гарнимпоживним середовищем для росту мікроорганізмів, або її стерилізації передуєдостатньо тривалий час, або технологічний процес ведеться здебільшого у відкритих ємностях, приготування слід здійснювати в навколишньому середовищікласу С.
29 Дозування продукції перед остаточною стерилізацією слід здійснювати в навколишньому середовищі принаймні класу С.
30 Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з навколишньогосередовища, наприклад, коли операція дозування відбувається повільно, абоконтейнери (первинні паковання) мають широке горло чи неминуче знаходяться відкритими більше декількох секунд перед герметизацією, наповнення слідздійснювати в зоні класу А з навколишнім простором принаймні класу С. Приготування і фасування мазей, кремів, суспензій і емульсій перед остаточноюстерилізацією необхідно, як правило, здійснювати в навколишньому середовищі класу С.Приготування в асептичних умовах
31 Роботу з компонентами (первинного паковання) після миття слід здійснювати в навколишньому середовищі принаймні класу D. Обробку стерильноївихідної сировини і компонентів, якщо в подальшому не передбачена стерилізація або стерилізуюча фільтрація, слід здійснювати в робочій зоні класу А знавколишнім середовищем класу В.
32 Приготування розчинів, які під час технологічного процесу підлягаютьстерилізуючій фільтрації, слід проводити в навколишньому середовищі класу C; якщо стерилізуюча фільтрація не проводиться, то підготовку матеріалів і виготовлення продукції необхідно здійснювати в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.
33 Проводити обробку і фасування продукції, приготовленої в асептичних умовах, слід в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.
34 Передачу (транспортування) не остаточно закупорених контейнерів(первинних паковань) із продукцією, наприклад, ліофілізованою, до завершенняпроцесу закупорювання необхідно здійснювати або в зоні класу A, що знаходиться в навколишньому середовищі класу B, або в герметичних передатнихбоксах у навколишньому середовищі класу B.
35 Виготовлення і фасування стерильних мазей, кремів, суспензій і емульсій необхідно проводити в робочій зоні класу A, яка знаходиться в навколишньому середовищі класу B, якщо продукція знаходиться у відкритих ємностяхі в подальшому не піддається стерилізуючій фільтрації.Персонал
36 Потрібно, щоб у чистих зонах була присутня лише мінімальна кількість необхідного персоналу; це особливо важливо при обробці в асептичнихумовах. Інспектування і контроль, наскільки можливо, слід здійснювати ззовнічистих зон.
37 Весь Персонал (включаючи співробітників, які займаються прибиранням і технічним обслуговуванням), який працює в таких зонах, повинен регулярно проходити навчання з дисциплін, пов'язаних з належним виробництвомстерильної продукції, включаючи питання гігієни й основи мікробіології. Якщонеобхідно, щоб сторонні співробітники, які не пройшли такого навчання (наприклад, працюючі за контрактом будівельники або наладчики обладнання),знаходилися в чистому приміщенні, то вони мають бути докладно проінструктовані й за ними має бути встановлений суворий нагляд.
38 Персонал, який бере участь в обробці матеріалів з тканин тварин абопрацює з культурами мікроорганізмів, які не використовуються в поточному виробничому процесі, не повинен входити в зони виробництва стерильної продукції,якщо він не дотримується суворих і чітко встановлених методик щодо входу.
39 Необхідні суворі вимоги до особистої гігієни і чистоти. Співробітники,зайняті у виробництві стерильних лікарських препаратів, мають бути проінструктовані про те, що вони зобов'язані доповідати про будь-які обставини, щоможуть бути причиною поширення анормальної кількості або типів забруднень;при виникненні таких обставин бажані періодичні перевірки здоров'я співробітників. Дії, необхідні щодо персоналу, який може стати джерелом мікробіологічної контамінації, мають визначатися призначеною компетентною особою.
40 У чистих зонах не допускається носити наручні годинники і ювелірніприкраси, а також використовувати косметику.
41 Переодягатися і митися необхідно згідно з письмовими методиками,розробленими так, щоб зводити до мінімуму ризик контамінації одягу для роботи в чистих зонах і не внести забруднення в чисті зони.
42 Необхідно, щоб одяг і його якість відповідали процесу і класу робочоїзони. Одяг слід носити таким чином, щоб захистити продукцію від контамінації.
43 Опис необхідного одягу для кожного класу наведено нижче.
• Клас D: волосся і борода (при наявності) мають бути закриті. Слід носитизвичайний захисний костюм і відповідне взуття або бахіли. Мають бути вжиті відповідні заходи для запобігання будь-якій контамінації чистої зони ззовні.
• Клас С: волосся, а також борода і вуса (при їх наявності) мають бути закриті. Необхідно носити комбінезон або брючний костюм, що щільно прилягаєна зап'ястях і має високий комір, а також відповідне взуття або бахіли. Від нихпрактично не мають відокремлюватися волокна або часточки.
• Клас А/В: головний убір має повністю закривати волосся, а також бороду і вуса (при їх наявності); він має бути вставлений у комір костюма; необхідно на обличчі носити маску для запобігання поширенню крапельок. Слід носити відповідним чином простерилізовані та ненапудрені гумові або пластиковірукавички і простерилізовані або продезінфіковані бахіли. Нижні краї штанівмають бути вставлені в бахіли, а рукави одягу – у рукавички. Захисний одягпрактично не має виділяти волокна або часточки і має затримувати часточки,що відокремлюються від тіла.
44 Повсякденний одяг забороняється вносити в кімнати для переодягання, що ведуть у приміщення класів В і С. Кожен робітник у зоні класу А/В повинен бути забезпечений чистим стерильним (простерилізованим або таким, щопройшов відповідну санітарну обробку) захисним одягом для кожної зміни абопринаймні на один день, якщо це виправдано результатами контролю. Рукавички під час роботи потрібно регулярно дезінфікувати. Маски і рукавички необхідно змінювати принаймні кожну зміну.
45 Одяг для чистих приміщень необхідно очищати і поводитися з ним таким чином, щоб він не піддавався додатковому забрудненню, що згодом можестати причиною контамінації. Ці роботи слід виконувати відповідно до письмових методик. Для такого одягу бажано мати окремі пральні. Неправильна обробка одягу пошкоджує волокна тканини, що збільшує ризик відділення часточок.Приміщення
46 У чистих зонах усі відкриті поверхні мають бути гладенькими, непроникними і непошкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і накопиченнячасток або мікроорганізмів, а також дозволити багаторазово застосовуватиочищувальні та при необхідності дезінфікуючі засоби.
47 Для зменшення накопичення пилу і полегшення прибирання в приміщеннях не має бути заглиблень, що не піддаються очищенню, і має бути якнайменше країв, які виступають, полиць, шаф і обладнання. Двері мають бутисконструйовані без заглиблень, недоступних для очищення; з цієї ж причининебажано використовувати розсувні двері.
48 Підвісні стелі мають бути герметизовані з метою запобігання контамінації з простору над ними.
49 Труби, канали та інші комунальні споруди мають бути встановлені таким чином, щоб не утворювалися заглиблення і незакриті отвори, а також буливідсутні поверхні, не доступні для очищення.

50 Заборонено розташовувати раковини і зливники в зонах класу А/В, девиробництво має здійснюватися в асептичних умовах. В інших зонах між машиною і раковиною або зливником мають бути повітряні простори. Зливники упідлозі в чистих кімнатах із більш низьким класом чистоти мають бути забезпечені сифонами або водяними затворами для запобігання зворотному потоку.
51 Кімнати для переодягання мають бути сконструйовані як повітрянішлюзи і мають використовуватися для забезпечення фізичного поділу різнихетапів зміни одягу і, таким чином, зводити до мінімуму контамінацію захисногоодягу мікроорганізмами і частками. Вони мають ефективно вентилюватися відфільтрованим повітрям. Остання частина кімнати для переодягання в оснащеному стані має бути того же класу чистоти, що й зона, в яку вона веде. Інодібажано використовувати окремі кімнати для зміни одягу на вході й на виході зчистих зон. Як правило, пристрої для миття рук мають бути тільки на початкукімнат для переодягання.
52 Обоє дверей повітряного шлюзу не можуть бути відкриті одночасно.Для запобігання відчинянню в один і той же час більше одних дверей має працювати блокувальна система або система візуального і/або звукового попередження.
53 Подача відфільтрованого повітря має забезпечувати підвищений тискстосовно навколишніх зон із нижчим класом чистоти при всіх робочих умовах, аповітряний потік має ефективно обтікати зону. Між суміжними приміщеннями зрізними класами чистоти має бути різниця в тиску 10-15 Па (керівний норматив).Особливу увагу слід приділяти захисту зони найбільшого ризику для якості продукції, тобто навколишнього середовища, безпосередньому впливу якого зазнаєпродукція або очищені компоненти, що контактують із продукцією. Допускаються різні раціональні модифікації, пов'язані з подачею повітря і різницею тисків, що можуть бути необхідні при наявності деяких матеріалів, наприклад, патогенних, високотоксичних, радіоактивних або живих вірусів чи бактеріальних матеріалів, або препаратів із них. Для деяких операцій може бути необхідна деконтамінація технічних засобів та обробки повітря, яке виходить із чистої зони.
54 Необхідно продемонструвати, що характер повітряних потоків не становить ризику контамінації, наприклад, що з повітряним потоком у зону найбільшого ризику для якості продукції не надходять частки, джерелами яких є людина, операція, що проводиться, або машина.
55 У стані готовності має бути система попередження, що оповіщає пронедостатню подачу повітря. Якщо різниця в тиску між двома приміщеннями єважливою, то між ними необхідно встановити індикатори різниці тиску. Різницю в тиску слід регулярно протоколювати або документувати іншим способом.Обладнання
56 Не допускається, щоб через перегородку, що відокремлює зону класуА або В від виробничої зони з нижчою чистотою повітря, проходила стрічкаконвеєра за винятком випадків, коли сама стрічка безупинно стерилізується(наприклад, у тунелі для стерилізації).
57 Наскільки це можливо, обладнання, фітинги і засоби обслуговуваннямають бути спроектовані й установлені так, щоб робочі операції, технічне обслуговування та ремонтні роботи можна було проводити поза чистою зоною.Якщо потрібна стерилізація, то вона має бути проведена після максимально повного монтажу обладнання.
58 Якщо обслуговування обладнання було проведене всередині чистоїзони, і необхідні норми чистоти і/або асептики були порушені під час цієї роботи, то зона має бути очищена, продезінфікована і/або простерилізована (залежно від того, що підходить) до поновлення процесу.
59 Установки для підготовки води і системи її розподілу слід проектувати, конструювати й експлуатувати так, щоб забезпечити надійне постачання води відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну потужність.Воду для ін'єкцій необхідно виробляти, зберігати і розподіляти таким чином,щоб запобігти росту мікроорганізмів, наприклад, за рахунок її постійної циркуляції при температурі вище 70 .С.
60 Все обладнання (таке, як стерилізатори), системи обробки та фільтрації повітря, душники і газові фільтри, системи обробки, утворення, зберігання ірозподілу води мають підлягати валідації та плановому технічному обслуговуванню; на їх повторне введення в дію має бути виданий дозвіл.Санітарія
61 Санітарна обробка чистих зон має особливо важливе значення. Зонинеобхідно старанно очищати згідно з письмовою програмою. У разі проведеннядезінфекції слід застосовувати декілька типів дезінфікуючих засобів. Для виявлення розвитку стійких штамів потрібно здійснювати регулярний контроль.
62 Миючі і дезінфікуючі засоби необхідно контролювати щодо мікробіологічної чистоти. Їх розчини слід тримати в попередньо очищених контейнерах(тарі) й зберігати лише протягом установлених термінів (за винятком тих розчинів, що стерилізують). Миючі та дезінфікуючі засоби, що використовуютьсяв зонах класів A і B, перед використанням мають бути стерильні.
63 Для зниження мікробіологічної контамінації в недоступних місцяхможе бути корисна фумігація чистих зон.Обробка
64 На всіх виробничих стадіях, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно вживати заходи, що зводять до мінімуму контамінацію.
65 Препарати мікробіологічного походження не слід виробляти або фасувати в зонах, що використовуються для обробки інших лікарських засобів; проте вакцини, що містять загиблі мікроорганізми або витяжки з бактерій, після інактивації можуть бути розфасовані в тих же приміщеннях, що й інші стерильнілікарські засоби.
66 Валідація процесів, що проводяться в асептичних умовах, має включати випробування, що моделює процес, з використанням поживного середовища (фасування поживних середовищ). Поживне середовище слід вибирати з урахуванням лікарської форми препарату, а також селективності, прозорості,концентрації та придатності поживного середовища до стерилізації.
67 Випробування, що моделює процес, має найбільш повно імітувати рутинний виробничий процес в асептичних умовах і включати всі подальші критичні стадії виробництв Також слід враховувати різні втручання, які можутьвиникнути під час нормального технологічного процесу, а також в умовах«найгіршого випадку».
68 Випробування, що моделюють процес, при первинній валідації маютьвключати три послідовних задовільних моделюючих випробування для кожноїзміни; потім їх слід повторювати через встановлені проміжки часу, а також після будь-якої значної зміни в системі HVAC, в обладнанні, процесі чи кількостізмін. Як правило, випробування, що моделюють процес, слід повторювати двічіна рік для кожної зміни та процесу.
69 Кількість контейнерів (первинних паковань), що призначені для фасування поживних середовищ, має бути достатньою, щоб забезпечити достовірнуоцінку. У разі невеликих серій кількість контейнерів для фасування поживнихсередовищ, має, як мінімум, відповідати розміру серії продукції. Слід прагнутидо відсутності росту мікроорганізмів, однак можна застосовувати такі норми:
. Якщо наповнювали менше 5000 одиниць, не має бути жодної контамінованої одиниці.. Якщо наповнювали від 5000 до 10000 одиниць:

а) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування із розглядом повторного фасування поживних середовищ;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава дляпроведення ревалідації після розслідування.
. Якщо наповнювали понад 10000 одиниць:

а) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава дляпроведення ревалідації після розслідування.
70 За будь-якої кількості одиниць періодичні випадки мікробної контамінації можуть вказувати на контамінацію з низьким рівнем забруднення, щомає бути розслідувано. Розслідування значних невдач має включати дослідження потенційного впливу на забезпечення стерильності серій, виробленихпісля останнього успішного фасування поживних середовищ.
71 Необхідно забезпечити, щоб будь-яка валідація не створювала ризиківдля технологічних процесів.
72 Джерела води, обладнання для обробки води й оброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і біологічну контамінацію, а такожпри необхідності на контамінацію ендотоксинами. Результати контролю і будьяких здійснених дій слід протоколювати.
73 У чистих зонах, особливо коли проводиться обробка в асептичнихумовах, діяльність персоналу має бути мінімальною, а його пересування методичним і контрольованим, щоб уникнути надлишкового виділення часток і мікроорганізмів, обумовленого посиленою руховою активністю. Температура і вологість навколишнього середовища мають бути не дуже високими, щоб нестворювати дискомфорту з урахуванням властивостей одягу, який використовується.
74 Мікробіологічна контамінація вихідної сировини має бути мінімальною. Специфікації мають містити вимоги до мікробіологічної чистоти, якщонеобхідність цього була встановлена за результатами моніторингу.
75 У чистих зонах наявність контейнерів і матеріалів, яким властивеутворення волокон, необхідно зводити до мінімуму.
76 Там, де можливо, слід вживати заходів, щоб зводити до мінімуму контамінацію готової продукції частками.
77 Після закінчення процесу очищення компонентів (первинних паковань), контейнерів (ємностей) та обладнання з ними слід обходитися так, щобне відбувалася їхня повторна контамінація.
78 Інтервали часу між миттям, сушінням і стерилізацією компонентів,контейнерів і обладнання, а також час між їх стерилізацією і подальшим використанням мають бути мінімальні й мати обмеження за часом, які відповідаютьумовам зберігання.
79 Час між початком приготування розчинів та їх стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією має бути мінімальним. Необхідно встановити максимально допустимий час для кожного виду продукції з урахуванням її складу ізатверджених способів зберігання.
80 Перед стерилізацією необхідно контролювати рівень мікробного навантаження. Мають бути встановлені робочі межі контамінації безпосередньо передстерилізацією, які співвідносяться з ефективністю використовуваного методу.Рівень мікробного навантаження слід кількісно визначати для кожної серії якпродукції, наповненої в асептичних умовах, так і продукції, яку піддають кінцевій стерилізації. Якщо для препаратів, що стерилізують наприкінці, встановленібільш жорсткі параметри стерилізації, рівень мікробного навантаження можнаконтролювати тільки через відповідні передбачені у графіку інтервали. У випадку систем випуску за параметрами кількісне визначення рівня мікробного навантаження слід проводити для кожної серії та розглядати як випробування в процесі виробництва. При необхідності слід контролювати рівень ендотоксинів. Усірозчини, особливо інфузійні рідини великого об'єму, необхідно піддавати стерилізуючій фільтрації, по можливості, безпосередньо перед фасуванням.
81 Компоненти, контейнери, обладнання і будь-які інші предмети, що необхідні в чистій зоні, особливо при роботі в асептичних умовах, мають бути простерилізовані й передані туди через вмонтований у стіну стерилізатор із двостороннім доступом або іншим способом, що запобігає контамінації. Необхідно,щоб негорючі гази проходили через фільтри, які затримують мікроорганізми.
82 Ефективність будь-якої нової процедури має бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати згідно з графіком, що враховує експлуатаційні якості, а також при будь-якій значній зміні в процесі або обладнанні.
Стерилізація
83 Усі процеси стерилізації мають пройти валідацію. Особливу увагу слідприділяти, якщо обраний спосіб стерилізації не описаний у чинних виданняхЄвропейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншоївідповідної фармакопеїN або, коли він використовується для продукції,що не є простим водним чи олійним розчином. При можливості, термічна стерилізація має бути способом вибору. В усіх випадках процес стерилізації маєвідповідати реєстраційному досьє та ліцензії на виробництво.
84 Перед вибором будь-якого процесу стерилізації необхідно продемонструвати за допомогою фізичних вимірювань і, якщо можливо, біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції та ефективний для досягненнянеобхідних умов стерилізації у всіх частинах кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через проміжки, встановлені графіком,але не рідше одного разу на рік, а також завжди в разі внесення істотних змін вобладнання. Необхідно зберігати протоколи з результатами.
85 Для ефективної стерилізації весь матеріал у цілому має бути підданийнеобхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати, щоце було досягнуто.
86 Для всіх процесів стерилізації необхідно розробити способи завантаження і провести їх валідацію.
87 Застосування біологічних індикаторів слід розглядати тільки як додатковий метод контролю стерилізації. Біологічні індикатори необхідно зберігати івикористовувати відповідно до інструкцій виробника, а їх якість контролюватиметодами позитивного контролю. У випадку використання біологічних індикаторів необхідно вжити суворих заходів, які запобігають мікробній контамінаціїз самих індикаторів.
88 Мають бути чіткі способи диференціації непростерилізованої продукції та продукції, яка пройшла стерилізацію. Кожен кошик, лоток або інша тарадля продукції або компонентів (первинного паковання) мають бути чітко марковані з указівкою назви матеріалу, номера його серії та позначення: простерилізований він чи ні. Індикатори, такі як автоклавна стрічка, при необхідностіможуть бути використані для вказівки того, чи пройшла серія (або частина серії) процес стерилізації, проте вони не дають достовірної вказівки, чи серіясправді стерильна.
89 Для кожного циклу стерилізації потрібно складати протоколи. Вони мають бути затверджені як частина документації при видачі дозволу на випуск серії.Термічна стерилізація
90 Кожний цикл термічної стерилізації має бути записаний на діаграмі час/ температура з відповідною довжиною шкали або за допомогою іншого відповідного обладнання, що має необхідну точність і чіткість. Місце розташування температурних зондів, використовуваних для контролю і/або запису, має бути визначене під час валідації і в разі необхідності також перевірене за допомогою іншого незалежного температурного зонда, розташованого в тому ж місці.

91 Можна також використовувати хімічні або біологічні індикатори, алевони не можуть заміняти фізичні виміри.
92 Має бути передбачений достатній час, щоб усе завантаження у всьомуобсязі досягло необхідної температури до того, як буде початий відлік часу стерилізації. Цей період має бути визначений для кожного типу завантаження, якестерилізується.
93 Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації мають бути вжиті застережні заходи, що запобігають контамінації простерилізованого завантаження під час охолодження. Будь-яка охолоджувальна рідина або газ, що контактують із продукцією, мають бути простерилізовані завинятком тих випадків, коли гарантується, що жодний негерметичний контейнер не буде дозволений для використання.Вологий жар
94 Для контролю процесу стерилізації вологим жаром необхідно перевіряти як температуру, так і тиск. Регулюючі прилади, як правило, мають бутинезалежні від контролюючих приладів і від записуючих пристроїв. При використанні для цих цілей автоматизованих систем управління та моніторингу вонимають пройти валідацію, щоб гарантувати дотримання вимог до критичногопроцесу. Система управління і порушення в циклі стерилізації мають реєструватися системою контролю і знаходитися під наглядом оператора. Протягомперіоду стерилізації показання незалежного температурного зонда слід постійно перевіряти в порівнянні з показаннями самописної діаграми. Для стерилізаторів, обладнаних зливником на дні камери, також може бути необхідним реєструвати температуру в цьому місці протягом усього періоду стерилізації. Необхідні часті випробування на герметичність камери, якщо цикл стерилізаціївключає вакуумну фазу.
95 Об'єкти, які мають бути простерилізовані, крім продукції в герметичних контейнерах (первинних пакованнях), мають бути загорнені в матеріал, щопропускає повітря і пар, але запобігає повторній контамінації після стерилізації.Всі частини завантаження мають знаходитися в контакті з стерилізуючим агентом при необхідній температурі протягом необхідного часу.
96 Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувався пар належної якості, що не містить такої кількості домішок, яка могла б викликати контамінацію продукції або обладнання.Сухий жар
97 Застосовуваний процес стерилізації сухим жаром має передбачати циркуляцію повітря усередині камери і підтримування надлишкового тиску длязапобігання надходженню в неї нестерильного повітря. Все повітря, що подається, має бути пропущене через фільтри НЕРА. Якщо цей процес призначенийтакож для усунення пірогенів, то як частина валідації мають бути проведені випробування з навмисним використанням ендотоксинів.
Стерилізація опроміненням
98 Стерилізація опроміненням використовується, головним чином, длястерилізації матеріалів і продукції, що чутливі до нагрівання. Багато лікарськихзасобів і деяких пакувальних матеріалів чутливі до випромінювання, отже, цейметод допустимий тільки тоді, коли була експериментально підтверджена відсутність шкідливого впливу на продукцію. Ультрафіолетове опромінення, якправило, не є прийнятним способом стерилізації.
99 Під час процесу стерилізації необхідно вимірювати дозу випромінювання. Для цих цілей доцільно використовувати дозиметри, показання яких незалежать від інтенсивності випромінювання, але забезпечують кількісну реєстрацію дози випромінювання, поглинену продукцією, що стерилізується. Дозиметри мають бути розміщені серед завантаження в достатній кількості і на достатньо близькій відстані один від одного, щоб гарантувати наявність дозиметрів увсіх місцях, що піддаються опроміненню. Пластмасові дозиметри слід застосовувати лише в межах терміну дії їх калібрування. Показання дозиметрів необхідно знімати протягом короткого відрізка часу після закінчення опромінення.
100 Для додаткового контролю можуть бути використані біологічні індикатори.
101 Процедури валідації мають гарантувати, що врахований вплив різноїщільності укладок.
102 Процедури поводження з матеріалами мають запобігати плутаниніміж опроміненими і неопроміненими матеріалами. На кожному пакованні також має бути чутливий до випромінювання колірний індикатор для того, щобвідрізнити опромінені паковання від неопромінених.
103 Загальна доза випромінювання має бути дана протягом визначеногокороткого проміжку часу.Стерилізація оксидом етилену
104 Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливе використання іншого способу. Під час валідації процесу має бути доведено, щовідсутній ушкоджуючий вплив на продукцію, а передбачені для дегазації умовиі час такі, що кількість залишкового газу і продуктів реакції буде знаходитися увстановлених межах, прийнятних для даного типу продукції або матеріалу.
105 Істотне значення має безпосередній контакт між газом і мікробнимиклітинами; необхідно вжити запобіжних заходів, які усувають можливість проникнення мікробів у матеріал, такий як кристали або сухий білок. Тип і кількість пакувальних матеріалів можуть істотно вплинути на процес.
106 Перед обробкою газом має бути забезпечена відповідність вологості ітемператури матеріалів вимогам процесу. Необхідний для цього час слід привести у відповідність із протилежною вимогою – звести до мінімуму час передстерилізацією.
107 Кожний цикл стерилізації слід контролювати за допомогою відповідних біологічних індикаторів, необхідна кількість яких має бути рівномірно розподілена по всьому завантаженню. Отримана при цьому інформація має становити частину протоколу серії.

108 Для кожного циклу стерилізації мають бути складені протоколи зуказівкою часу повного завершення циклу, тиску, температури і вологості в камері під час процесу, а також концентрації та загальної кількості використаногогазу. Тиск і температуру слід реєструвати протягом усього циклу на діаграмі.Цей(і) протокол(и) повинен(нні) становити частину протоколу серії.
109 Завантаження після стерилізації слід зберігати під контролем в умовах вентиляції, щоб забезпечити зниження до визначеної межі вмісту залишкового газу і продуктів реакції. Цей процес має пройти валідацію.Фільтрація лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в остаточному первинному пакованні
110 Якщо можлива стерилізація в остаточному первинному пакованні (final container), то одна фільтрація не може розглядатися як достатній спосіб. Беручи до уваги наявні в розпорядженні методи, слід надавати перевагу стерилізації парою. Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточному первинному пакованні, то розчини або рідини можуть бути профільтровані черезстерильний фільтр із номінальним розміром пори 0,22 мкм (або менше) чи через фільтр з аналогічною спроможністю затримувати мікроорганізми в попередньо простерилізовані контейнери (первинні паковання). Такі фільтри можутьвилучати більшість бактерій і пліснявих грибів, але не усі віруси або мікоплазми. Тому має бути розглянута можливість доповнення процесу фільтрації термічною обробкою певного ступеня.
111 Унаслідок того, що при стерилізуючій фільтрації порівняно з іншимипроцесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо перед фасуванням може бути доцільна друга фільтрація через додатковий стерилізуючий фільтр, який затримує мікроорганізми. Останню стерилізуючу фільтрацію необхідно здійснювати якнайближче до місця фасування.
112 Здатність фільтрів відокремлювати волокна має бути мінімальною.
113 Цілість стерилізуючого фільтра має бути перевірена перед застосуванням і підтверджена відразу ж після використання відповідним методом, таким яквипробування на виникнення крапкових пухирців, дифузійного потоку або випробуванням під тиском. При валідації слід встановити час, необхідний для фільтрації відомого об'єму нерозфасованого розчину, і різницю в тиску по різністорони фільтра; будь-які істотні відхилення від цих параметрів під час рутинного виробництва слід записувати і досліджувати. Результати таких перевірок мають бути внесені до протоколу серії. Цілість критичних газових і повітряних вентиляційних фільтрів потрібно підтверджувати після використання. Цілість інших фільтрів необхідно підтверджувати через відповідні проміжки часу.
114 Один і той же фільтр не слід використовувати протягом більш ніжодного робочого дня за винятком випадків, коли триваліше використанняпройшло валідацію.
115 Фільтр не має впливати на продукцію через утримування її інгредієнтів або виділення в неї речовин.
Закінчення процесу виробництва стерильної продукції 1
1 Положення про закупорювання флаконів з ліофілізованою продукцією введено в діюв ЄС з 01 березня 2009 р. з умовою їх впровадження до 01 березня 2010 р.
116 Частково закупорені флакони із ліофілізованою продукцією слід обробляти в умовах класу А протягом всього часу доки не буде повністю вставлено пробку.
117 Контейнери (первинні паковання) мають бути закупорені відповідними способами, які пройшли валідацію. Контейнери, що закриті запаюванням,наприклад, скляні або пластмасові ампули, у 100 % випадків необхідно випробовувати на цілість. Зразки інших первинних паковань слід перевіряти на цілість згідно з відповідними методиками.
118 Система закупорювання контейнеру у разі флаконів, що заповнюються в асептичних умовах, не є цілісною доти, доки алюмінієва кришечка не будеобтиснута на закупореному пробкою флаконі. Тобто, обтиснення кришечки необхідно здійснювати відразу, наскільки це можливо, після закупорювання пробкою.
119 Оскільки обладнання, що використовується для обтиснення кришечок на флаконах, може бути джерелом великої кількості невидимих часток, його слід розташовувати як окрему позицію, яку обладнано адекватною системоювитяжної вентиляції.
120 Обтиснення кришечок на флаконах можна здійснювати в асептичнихумовах із застосуванням простерилізованих кришечок або в умовах чистогоприміщення поза асептичною зоною. Якщо прийнято останній підхід, флаконимають бути захищені шляхом перебування в умовах класу А, доки не покинутьасептичної зони, і надалі закупорені пробками флакони мають бути захищенішляхом подачі чистого повітря класу А, доки на них не будуть обтиснуті кришечки.
121 Флакони без пробок, або в яких пробки зміщені, слід видалити до обтиснення кришечок. Якщо при обтисненні кришечок необхідне втручання людини, слід використовувати відповідну технологію для запобігання безпосереднього контакту з флаконами та мінімізації мікробної контамінації.
122 Для забезпечення необхідних умов та зведення до мінімуму безпосереднього втручання людини в операцію обтиснення кришечок може бути доцільним використання бар'єрів, що обмежують доступ, та ізоляторів.
123 Контейнери (первинні паковання), закупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на зберігання вакууму після відповідного, заздалегідь визначеного проміжку часу.
124 Заповнені контейнери (первинні паковання) з продукцією для парентерального введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включенняабо інші дефекти. Якщо контроль проводиться візуально, то його слід здійснювати при відповідних і контрольованих умовах освітлення і фону. Оператори,які здійснюють контроль, мають регулярно проходити перевірку зору при необхідності в окулярах; при виконанні такого виду контролю слід надавати часті перерви. Якщо використовуються інші методи контролю, то процес має пройтивалідацію, а експлуатаційні якості обладнання потрібно періодично перевіряти.Результати необхідно протоколювати.Контроль якості
125 Випробування готової продукції на стерильність необхідно розглядати тільки як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантуютьстерильність. Потрібно, щоб це випробування пройшло валідацію для кожноївідповідної продукції.
126 У тих випадках, коли видача дозволу на випуск санкціонується за параметрами, особлива увага має бути приділена валідації та моніторингу всьоговиробничого процесу.
127 Зразки, відібрані для проведення випробування на стерильність, мають бути репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно відбирати зразки з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації,наприклад:
а) для продукції, дозування якої здійснювалося в асептичних умовах, зразки мають включати контейнери (первинні паковання), у які відбувалося фасування спочатку і наприкінці виготовлення серії, а також після будь-якого значного втручання;
b) для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточному первинному пакованні, має бути приділена увага відбору проб із потенційно найхолодніших частин завантаження.

Додаток 2
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО БІОЛОГІЧНИХ ДІЮЧИХ РЕЧОВИН ТА
БІОЛОГІЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВСфера застосування
Способи, що використовуються при виробництві біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів для людини (далі – «біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати»), є критичним фактором, що визначає відповідний регуляторний контроль. Тому діючі речовини та лікарськіпрепарати можуть бути визначені як біологічні, значною мірою виходячи ізспособу їх виробництва. Цей додаток є настановою щодо всього ряду діючихречовин та лікарських препаратів, визначених як біологічні.
Цей додаток розділений на дві основні частини:
a) частина A містить додаткові правила виробництва біологічних діючихречовин та біологічних лікарських препаратів, починаючи від контролю посівних культур і банків клітин до кінцевих операцій та проведення випробувань;
b) частина B містить додаткові правила для окремих видів біологічнихдіючих речовин та біологічних лікарських препаратів.
Цей додаток, поряд з деякими іншими додатками до цієї настанови зGMP, надає правила, що доповнюють частину 1 та частину 2 цієї настанови. Єдва аспекти щодо сфери застосування цього додатка:
a) стадія виробництва – до того моменту, поки біологічні діючі речовинине є стерильними, основним нормативним документом для них є частина 2.Правила для подальших стадій виробництва біологічних лікарських препаратівмістяться в частині 1;
b) вид продукції – цей додаток є настановою для всього ряду лікарськихпрепаратів, визначених як біологічні.
Ці два аспекти представлено в таблиці 2.1. Слід зазначити, що ця таблицяє тільки ілюстративною і не призначена для опису точної сфери застосуванняданого додатка. Слід розуміти, що рівень вимог GMP підвищується по мірі просування від початкових до більш пізніх стадій виробництва біологічних діючихречовин (так само, як і у відповідній таблиці в частині 2), однак слід завжди дотримуватись принципів GMP. Поширення сфери застосування цього додатка надеякі ранні стадії виробництва не передбачає, що ці стадії будуть підлягати регулярним перевіркам з боку уповноважених органів.
Антибіотики не є біологічними лікарськими засобами, однак на біологічних стадіях їх виробництва можуть бути використані вимоги цього додатка.Настанова щодо лікарських засобів, отриманих з фракціонованої донорськоїкрові або плазми, наведена у додатку 14, а щодо нетрансгенних лікарських засобів рослинного походження – у додатку 7.
У певних випадках щодо вихідних матеріалів слід застосовувати також

інші положення законодавства:
а) для тканин і клітин, що використовують для промислового виробництва препаратів (таких як лікарські засоби): стандарти якості та безпеки для збору, одержання, випробування, обробки, консервування, зберігання та дистрибуції донорських тканин та клітин1, а також стосовно певних технічних вимог дозбору, одержання та випробування донорських тканин та клітин2. Такі тканини іклітини стають біологічними діючими речовинами для деяких видів біологічних лікарських препаратів (наприклад, «інженерних»), до яких застосовуютьвимоги GMP та інші вимоги чинного законодавства щодо лікарських засобів;
b) для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs), в яких кровабо компоненти крові використовують як вихідні матеріали: стандарти якості табезпеки відносно збору, випробування, обробки, зберігання та дистрибуції донорської крові та компонентів крові3, а також технічні вимоги до вибору донорів, збору й випробуванню крові та компонентів крові4;
c) виробництво та контроль генетично модифікованих організмів маютьвідповідати чинним національним вимогам. Для ізольованого використання генетично модифікованих мікроорганізмів слід забезпечити і підтримувати відповідну ізоляцію та вжити інші захисні заходи щодо технічних засобів, де працюють з будь-якими генетично модифікованими мікроорганізмами5. Для забезпечення та підтримування відповідного рівня біологічної безпеки слід отримативідповідне рішення згідно з чинним законодавством України.
___________________
1 В ЄС ці стандарти встановлено у Директиві 2004/23/ЕС [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих зцими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
2 В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2006/17/ЕС [127] щодо реалізації Директиви 2004/23/ЕС[123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директивидо прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів абонормативно-правових актів.
3 В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2002/98/ЕС [128]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
4 Див. Директиву 2001/83/ЕС та Директиву 2002/98/ЕС [128], що її доповнює. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
5 Див. Директиву 2009/41/ЕС [126]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Таблиця 2.1 – Ілюстративні вказівки щодо виробничої діяльності стосовно сфери застосування додатка 2Тип та джерело матеріалу
Приклад продукції
Застосування правил цього додатка до етапів виробництва (виділено сірим кольором)
1. Тваринного або рослинного походження:нетрансгенні
Гепарини, інсуліни, ферменти,білки, екстракти алергенів,ATMPs, імунні сироватки
Збір рослин, органів, тканинабо рідин1
Різання, змішування та/абопопередня обробка
Виділення та очищення
Виготовлення,наповнення
2. Віруси або бактерії /ферментація / культуриклітин
Вірусні або бактеріальні вакцини, ферменти, білки
Створення та підтримуванняголовного2 та робочого банків клітин, головної та робочої посівної культури вірусів
Культура клітин та/або ферментація
Інактивація (якщо необхідно),виділення та очищення
Виготовлення,наповнення
3. Біотехнологія –
ферментація / культуриклітин
Рекомбінантні продукти, моноклональні антитіла, алергени, вакцини, продукція для генної терапії (вірусні та невірусні вектори, плазміди)
Створення та підтримуванняголовного та робочого банків клітин, головної та робочої посівної культури
Культура клітин та/або ферментація
Виділення, очищення, модифікація
Виготовлення,наповнення
4. Тваринного походження: трансгенні
Рекомбінантні білки, високотехнологічні лікарські препарати
Головний та робочий трансгенний банк
Збір, різання, змішуваннята/або попередня обробка
Виділення, очищення та модифікація
Виготовлення,наповнення
5. Рослинного походження: трансгенні
Рекомбінантні білки, вакцини,алергени
Головний та робочий трансгенний банк
Вирощування, збір3
Попередня екстракція, виділення, очищення, модифікація
Виготовлення, наповнення
6. Донорського походження
Ферменти, отримані з сечі, гормониЗбір рідин

Змішування та/або попередня обробка
Виділення та очищення
Виготовлення, наповнення
7. Донорського або тваринного походження
Продукція для генної терапії:
генетично модифіковані клітини
Збір, одержання та випробування вихідних тканин / клітин

Виробництво векторів, очищення клітин та обробка
Ex vivo генетична модифікація клітин поза організмом, створення головного та робочого банків клітин і запасу клітин
Виготовлення, наповнення
Продукція для терапії соматичними клітинами
Збір, одержання та випробування вихідних тканин / клітин6
Створення головного та робочого банків клітин і запасу клітин
Виділення клітин, очищення культур, поєднання з позаклітинними компонентами
Виготовлення, поєднання, наповнення
Препарати тканинної інженерії
Збір, одержання та випробування вихідних тканин / клітин

Попередня обробка, виділення та очищення, створенняголовного та робочого банків клітин і запасу клітин
Виділення клітин, очищеннякультур, поєднання з позаклітинними компонентами
Виготовлення, поєднання, наповнення
Підвищення вимог GMP1 Див. розділ В1 щодо сфери застосування принципів GMP.2 Див. розділ «Система посівної культури та банку клітин» щодо сфери застосування GMP.3 Щодо вирощування, збору та первинної обробки у польових умовах слід застосовувати Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 «Належна практика культивування тазбирання вихідної сировини рослинного походження», що гармонізована з відповідним документом EMEA/HPMC/246816/2005 «Guideline on Good Agricultural and CollectionPractice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin».
4 Застосовуються принципи GMP; див. пояснювання у розділі «Сфера застосування».
5 Якщо це вірусні вектори, основні контролі ті ж самі, що при виробництві вірусів (див. строку 2 у таблиці 2.1)
6 В ЄС на цих стадіях донорські тканини та клітини мають відповідати вимогам Директиви 2004/23/ЕС (див. [123] у додатку «Бібліографія» та директив, що її впроваджують.

Принцип
Виробництво біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів має визначені специфічні риси, які випливають із природи продукції татипу процесів. Характер виробництва, контролю і застосування біологічних лікарських препаратів потребує деяких особливих застережних заходів.
На відміну від звичайних лікарських препаратів, які виробляють із використанням хімічних і фізичних технологій із високим ступенем постійності, виробництво біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратівпов'язано з біологічними процесами й матеріалами, такими як культивуванняклітин або екстракція речовин із живих організмів. Цим біологічним процесамвластива варіабельність, тому діапазон і характер супутніх продуктів змінюється. Внаслідок цього, принципи управління ризиками для якості (QRM) є особливо важливими для такого класу матеріалів і мають бути використані для розробки стратегії контролю на всіх етапах виробництва, щоб мінімізувати варіабельність і зменшити можливість контамінації та перехресної контамінації.
Оскільки матеріали та умови обробки, використовувані при процесах культивування, призначені для створення умов для росту специфічних клітин імікроорганізмів, це надає можливість для росту сторонніх контамінуючих мікроорганізмів. Крім того, багато продуктів мають обмежену здатність витримувати великий набір методів очищення, особливо тих методів, що призначені дляінактивації вірусів чи видалення сторонньої вірусної контамінації. Ключовимифакторами для мінімізації випадків такої контамінації є планування процесів,конструкція обладнання, технічних засобів, систем постачання, а також умовипідготовки і додавання буферів і реагентів, відбір проб і навчання операторів.
У специфікаціях на продукцію (тих, що містяться у фармакопейних монографіях, реєстраційному досьє та досьє досліджуваного лікарського засобу дляклінічних випробувань) має бути встановлено, чи можуть речовини на будьякій стадії мати певний рівень мікробного навантаження, чи вони мають бутистерильними. Виробництво також має відповідати іншим характеристикам, викладеним у реєстраційному досьє та досьє досліджуваного лікарського засобудля клінічних випробувань (наприклад, число генерацій (подвоєнь, пасажів)між посівною культурою або банком клітин).
Для біологічних матеріалів, що не можуть бути стерилізовані (наприклад,шляхом фільтрації), обробку слід здійснювати в асептичних умовах, щоб звестидо мінімуму внесення контамінантів. Якщо вони існують, з питань валідаціїспецифічних методів виробництва (наприклад, видалення або інактивації вірусів) слід керуватися відповідними нормативними документами, зокрема, настановою СРМР/BWP/268/95 «Note for Guidance on Virus Validation Studies: TheDesign, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation andRemoval of Viruses»1. Значно знизити ризик випадкової контамінації і перехрес
1 Рекомендується користуватися цією настановою, а також іншими відповідними нормативними документами (див. розділ "Нормативні посилання" та додаток "Бібліографія") доприйняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.

ної контамінації може застосування відповідного контролю та моніторингуоточуючого середовища та використання (всюди, де це можливо) систем «очищення та стерилізації на місці» поряд з використанням закритих систем.
Контроль, як правило, пов'язаний із біологічними аналітичними методиками, які більш варіабельні, ніж фізико-хімічні визначення. Тому при виробництві біологічних діючих речовин і біологічних лікарських препаратів вкрай важливою є надійність процесу виробництва, а контроль в процесі виробництванабуває особливого значення.
Біологічні лікарські засоби, що містять донорські тканини або клітини,такі як певні високотехнологічні лікарські препарати (ATMPs), мають відповідати встановленим вимогам1. У разі донорських тканин і клітин збір та випробування слід проводити згідно з відповідною системою якості2. Крім того, у разі донорських тканин і клітин простежуваність застосовують від донора (заумови збереження конфіденційності донорів) через стадії, здійснювані в установі з взяття/обробки тканин, і потім відповідно до чинного законодавства пролікарські засоби до закладу, де препарат застосовують3.
1 В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2004/23/ЕС (див. [123] у національному додатку "Бібліографія") та Директиві 2006/17/EC [127]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положенняминормативних документів або нормативно-правових актів.
2 Див. Директиву 2006/86/EC [85] по реалізації Директиви 2004/23/EC [123]. Стандарти та вимоги до належної системи якості встановлені у додатках до Директиви 2006/86/EC.Рекомендується додатково користуватися положеннями Директиви 2006/86/EC до прийняттяв Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативноправових актів. На цей час у ЄС в процесі розробки знаходиться настанова з належної практики.
3 Див. Директиву 2006/86/EC [85] по реалізації Директиви 2004/23/EC [123].
4 Рекомендується користуватися чинною версією цієї настанови, якщо в Україні відсутній гармонізований з нею нормативний документ. На цей час чинним є документEMA/410/01 Rev. 3 [97].
Біологічні діючі речовини та лікарські засоби мають відповідати останнійверсії нормативного документа «Note for Guidance on Minimising the Risk ofTransmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products»4.ЧАСТИНА А. ЗАГАЛЬНІ ПРАВИЛАПерсонал
1. Персонал (включаючи співробітників, які проводять очищення, технічне обслуговування чи контроль якості), який працює в зонах, де виробляють біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати й проводять їх випробування, повинен проходити навчання та періодичне повторне навчання, відповідно до специфіки виконуваної роботи та вироблюваної продукції, включаючи всі спеціальні застережні заходи для захисту продукції, персоналу та довкілля.

2. Для безпеки продукції має бути прийнятий до уваги стан здоров'я персоналу. Якщо необхідно, всі працівники, зайняті в технологічному процесі, технічному обслуговуванні, проведенні випробувань і догляді за тваринами(включаючи інспекції), мають бути вакциновані відповідними специфічнимивакцинами та мають проходити регулярні медичні огляди.
3. Співробітники з будь-якими змінами у стані здоров'я, що можуть несприятливо вплинути на якість продукції, повинні припинити роботу у виробничій зоні. У виробництві БЦЖ-вакцини і туберкуліну можуть бути задіянітільки ті співробітники, яких ретельно контролюють шляхом регулярних перевірок імунологічного статусу або рентгенографії грудної клітини. Моніторингстану здоров'я персоналу має відповідати ризику; співробітники, які працюютьз небезпечними організмами, мають звертатися за медичною допомогою.
4. Якщо необхідно мінімізувати можливість перехресної контамінації,слід обмежувати й контролювати пересування всього персоналу (у тому числіспівробітників відділу контролю якості, технічного персоналу та прибиральників) на підставі принципів управління ризиками для якості. Як правило, Персонал із зон, де на нього можливий вплив живих мікроорганізмів, генетично модифікованих організмів, токсинів або тварин, не повинен заходити в зони, депрацюють з іншою продукцією, інактивованою продукцією або іншими організмами. Якщо ці переміщення неминучі, то мають бути вжиті заходи щодо контролю контамінації, засновані на принципах управління ризиками для якості.Приміщення та обладнання
5. Як частина стратегії контролю, ступінь контролю навколишнього середовища щодо контамінації частками і мікроорганізмами у виробничих приміщеннях має відповідати діючій речовині, проміжній продукції або готовій продукції, а також етапу технологічного процесу з урахуванням можливого рівняконтамінації вихідних матеріалів і ризику для готової продукції. Програму моніторингу навколишнього середовища слід доповнити методами щодо виявлення наявності специфічних мікроорганізмів (тобто, організм-господар, дріжджові гриби, плісеневі гриби, анаеробні мікроорганізми тощо), якщо це визначенопроцесом управління ризиками для якості.
6. Класифікація виробничих та складських приміщень, а також процесів інавколишнього середовища має бути призначена для запобігання контамінаціїпродукції сторонніми речовинами. Запобігання забрудненню є більш прийнятним, ніж виявлення та видалення, хоча контамінація, ймовірно, буде виявлятисяпід час таких процесів, як ферментація і культивування клітин. Якщо процесине є закритими, і внаслідок цього існує вплив на продукт з боку безпосереднього навколишнього середовища приміщення (наприклад, під час додавання добавок, середовищ, буферів, газів, маніпуляцій у процесі виробництва високотехнологічних лікарських препаратів), мають бути заходи контролю на місці, утому числі засоби контролю систем постачання та навколишнього середовища,засновані на принципах управління ризиками для якості. При виборі послідовних класів чистоти навколишнього середовища та відповідних способів контролю такі принципи контролю ризиками для якості мають враховувати принципи і правила, викладені у відповідних пунктах додатка 1 до цієї настанови1.
1 Хоча за назвою додаток 1 стосується виробництва стерильних лікарських засобів, цене означає, що необхідно виробляти стерильну продукцію на стадії, коли низький рівень забруднення є прийнятним та дозволеним. Його застосовують тому, що це єдиний нормативний документ з GMP стосовно класифікації всіх виробничих зон, включаючи нижчі за чистотою класи D та C.
7. При роботі з живими клітинами, що є стійкими у виробничому середовищі, необхідно використовувати спеціально призначені виробничі зони. Спеціально призначені виробничі зони слід використовувати також для виробництва патогенних організмів (тобто, рівень біологічної безпеки 3 або 4).
8. Виробництво різної продукції з використанням тих самих технічних засобів може бути прийнятним за умови, що частиною ефективної стратегії контролю для запобігання перехресній контамінації є такі (або еквівалентні) умовита заходи:
а) знання основних характеристик всіх клітин, організмів і будь-яких сторонніх агентів (наприклад, патогенність, можливість виявлення, стійкість, чутливість до інактивації), оброблюваних в межах тих самих технічних засобів;
b) якщо виробництво здійснюється кількома невеликими серіями з різнихвихідних матеріалів (наприклад, клітинні препарати), то при розробці стратегіїконтролю при прийнятті рішення щодо дозволу одночасного проведення робітслід брати до уваги такі фактори, як стан здоров'я донорів та ризик повної втрати продукції від або для конкретних пацієнтів;
c) слід запобігати потраплянню живих організмів і спор з сторонніх зонабо обладнання за допомогою виявлення всіх потенційних шляхів перехресноїконтамінації, використання компонентів одноразового застосування, а такожінженерно-технічних заходів, таких як закриті системи;
d) слід здійснювати заходи контролю щодо видалення організмів і спорперед подальшим виробництвом іншої продукції; такі заходи контролю маютьпоширюватись на систему нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря(HVAC). Має бути проведено валідацію методів очищення і знезараження щодоорганізмів і спор;
e) якщо мікроорганізми є стійкими в умовах виробничого середовища таіснують відповідні методи, то під час виробництва й після завершення очищення та знезараження у суміжних зонах слід проводити специфічний стосовно вироблюваного мікроорганізму моніторинг навколишнього середовища. У зонах,де працюють із живими та/або спороутворюючими організмами, також слідприділити увагу ризикам, пов'язаним із використанням певного контрольногообладнання (наприклад, для контролю часток у повітрі);
f) продукцію, обладнання, допоміжне обладнання (наприклад, для калібрування та валідації) й одноразові матеріали слід переміщувати у межах такихзон та видаляти з них таким чином, щоб запобігти контамінації інших зон, іншої продукції та продукції на різних етапах виробництва (наприклад, необхіднозапобігти контамінації інактивованої продукції або анатоксинів неінактивованими продуктами).
g) виробництво за принципом проведення кампаній.
9. Необхідність спеціально призначених технічних засобів для заключних(другорядних) операцій1 буде залежати від вищезазначених чинників, а такожвід додаткових факторів, таких як спеціальні умови для біологічного лікарського препарату і характеристики іншої продукції (у тому числі будь-якої небіологічної продукції), вироблюваної за допомогою тих самих технічних засобів. Длязаключних операцій можуть знадобитися інші заходи контролю стосовно послідовності внесення добавок, швидкості перемішування, контролю часу і температури, обмеження впливу світла, а також процедур ізоляції та очищення уразі витоку.
1 Виготовлення, наповнення, пакування.
2 Щодо терміну «ізоляція» див. розділ «Терміни та визначення понять».
10. Заходи та процедури, необхідні для ізоляції (тобто, безпеки для навколишнього середовища і оператора) не мають суперечити тим, що потрібнідля якості продукції.
11. Устаткування для обробки повітря має бути спроектоване, сконструйоване та обслуговуватися таким чином, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації між різними виробничими зонами; може бути необхіднимспеціальне устаткування для зони. Рішення щодо використання систем постачання повітря без рециркуляції слід приймати з урахуванням принципів управління ризиками для якості.
12. Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, що застосовується з метою ізоляції. Якщодля роботи в асептичних умовах із матеріалами, що становлять особливий ризик (наприклад, патогенні мікроорганізми), використовують зони зі зниженимтиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині чистої зонивідповідного класу з підвищеним тиском. Такі перепади тиску слід чітко визначити та постійно контролювати з відповідним облаштуванням аварійної сигналізації.
13. Обладнання, використовуване для роботи з живими організмами таклітинами (у тому числі для відбору проб), має бути сконструйоване таким чином, щоб запобігти будь-якій контамінації під час роботи.
14. Для запобігання витоку біологічних агентів в безпосереднє робоче навколишнє середовище слід належним чином проектувати та періодично перевіряти первинну ізоляцію2.
15. Де це можливо, слід використовувати системи «очищення на місці» та«обробка парою на місці» («стерилізація на місці»). Клапани на судинах дляферментації мають бути такими, щоб їх можна було повністю стерилізувати парою.
16. Повітряні фільтри мають бути гідрофобними; планований термін їхвикористання із періодичною перевіркою цілості має бути валідованим зурахуванням відповідних принципів управління ризиками для якості.
17. Дренажні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб стокиможна було ефективно нейтралізувати або знезаражувати для мінімізації ризику перехресної контамінації. Щоб звести до мінімуму ризик забруднення довкілля відповідно до ризику, пов'язаного з біологічною небезпекою відходів,слід дотримуватись встановлених регуляторних вимог.
18. Через варіабельність біологічних препаратів або процесів їх виробництва під час технологічного процесу може виникнути необхідність вимірюватиабо зважувати відповідну/критичну сировину (таку як поживні середовища табуфери). У таких випадках допускається зберігання невеликих запасів такої сировини у виробничій зоні протягом певного часу, визначеного з урахуваннямтривалості виробництва серії або проведення кампанії.Тварини
19. У виробництві ряду біологічних лікарських препаратів використовуються багато видів тварин. Їх можна розділити на 2 основні види за типом джерела:
а) живі тварини (з групи, стада, зграї) для виробництва: наприклад, вакцин проти поліомієліту (мавпи), імунних сироваток від зміїної отрути та правця(коні, вівці та кози), алергенів (кішки), вакцин проти сказу (кролі, миші та хом'яки), трансгенних препаратів (кози, велика рогата худоба).
b) тканини і клітини тварин, вилучені посмертно і отримані від такихустанов як бойні: наприклад, ксеногенні клітини з тканин і клітин тварин, фідерні (поживні) клітини для підтримки росту при виробництві деяких високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs), продукти бойні для одержання ферментів, антикоагулянтів та гормонів (вівці та свині).
Крім того, тварини можуть бути також використані при контролі якостіабо при загальних кількісних визначеннях, наприклад, пірогенності, або при кількісних визначеннях специфічної ефективності; наприклад, при випробуваннях вакцини проти кашлюку використовують мишей, пірогенності – кролей,вакцини БЦЖ – мурчаків (морських свинок).
20. Окрім дотримання нормативних вимог щодо трансмісивної губчастоїенцефалопатії (TSE) у рамках поточної програми охорони здоров'я слід проводити і протоколювати моніторинг щодо інших сторонніх агентів, що мають відношення до справи (зоонозних захворювань, захворювань використовуванихтварин). При створенні таких програм необхідно отримувати консультації фахівців. У випадках спостереження хвороб у тварин, які є джерелом / твариндонорів слід провести дослідження стосовно їх придатності та придатності тварин, що були у контакті з ними, для подальшого використання (у виробництві,як джерел вихідних матеріалів і сировини, для контролю якості та випробуваньбезпеки); рішення необхідно задокументувати. Має бути процедура зворотногопростежування, що надає інформацію про процес прийняття рішень стосовноперіоду придатності біологічної діючої речовини або біологічного лікарськогопрепарату, до складу яких були включені або для виробництва яких були використані вихідні речовини або сировина тваринного походження. Такий процесприйняття рішень має включати повторне випробування архівних зразків з попередніх відборів матеріалів від тієї самої тварини-донора (якщо можливо),щоб встановити останню порцію з негативним результатом щодо наявності захворювання. При вилученні таких тварин з програми на певні періоди слід документувати і враховувати період виведення терапевтичних засобів, використовуваних для лікування тварин, які є джерелом / тварин-донорів.
21. Особливу увагу слід приділяти запобіганню та моніторингу інфекційних захворювань у тварин, які є джерелом / тварин-донорів. Заходи мають охоплювати джерела постачання, технічні засоби, пасовища, процедури біологічноїбезпеки, режими випробувань, контроль матеріалів підстилок та кормів. Особливе значення це має для тварин, вільних від специфічних патогенів, стосовнояких слід дотримуватись вимог загального тексту 5.2.2 Європейської Фармакопеї та/або Державної Фармакопеї УкраїниN. Слід встановити вимогидо утримання інших категорій тварин та моніторингу їх здоров'я (наприклад,здорові зграї або стада).
22. Для продукції, виготовленої із залученням трансгенних тварин, простежуваність має поширюватись до вихідних тварин, використаних для створення трансгенних тварин.
23. Необхідно дотримуватись встановлених вимог до помешкань для тварин, догляду за ними і карантину1. Помешкання для тварин, використовуваниху виробництві та контролі біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, мають бути відокремлені від зон виробництва та контролю.
1 Додаток 2 до цієї настанови не встановлює загальних вимог щодо помешкань длятварин, догляду і карантину. В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/ЕЕС, атакож у Директиві 2003/65/ЕС (див. розділ «Нормативні посилання» цієї настанови). Рекомендується дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів.
24. Слід визначити основні критерії для різних видів тварин, які необхідно контролювати і протоколювати. Вони можуть включати вік, вагу і стан здоров'я тварин.
25. Щоб запобігти будь-якому ризику плутанини і контролювати всі виявлені небезпеки має бути система ідентифікації стосовно тварин, біологічнихагентів та проведених випробувань.Документація
26. Щоб гарантувати відповідний рівень контролю (у тому числі мікробіологічної чистоти) вихідних матеріалів та сировини, для них може бути потрібною додаткова документація щодо джерела, походження, ланцюга дистрибуції,способу виробництва і застосовуваного контролю.
27. Для деяких видів продукції може знадобитися спеціальне визначеннятого, які матеріали являють собою серію, особливо у разі соматичних клітин,використовуваних для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs). Увипадку використання аутологічних клітин або клітин від донора, виготовленупродукцію слід розглядати як серію.
28. У разі використання клітин людини або донорських тканин має бутизабезпечена повна простежуваність від вихідних матеріалів і сировини, у томучислі всіх речовин, що контактують з клітинами або тканинами, аж до підтвердження отримання продукції на місці її використання за умови збереженняконфіденційності щодо особистих даних та інформації про стан здоров'я1. Протоколи відстеження2 слід зберігати протягом 30 років після закінчення термінупридатності лікарського препарату. Особливу увагу необхідно приділити відстеженню лікарських препаратів для використання в особливих випадках, такихяк клітини, отримані від донора. Якщо у процесі виробництва лікарських препаратів як вихідні матеріали або сировина використовуються компоненти донорської крові, слід дотримуватись чинних вимог3 щодо простежуваності та повідомлення про серйозні побічні реакції та випадки. У разі високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) вимоги щодо простежуваності для клітинлюдини, включаючи гемопоетичні стволові клітини, мають відповідати загальноприйнятим принципам4. Заходи, що забезпечують простежуваність, і термінзберігання мають бути включені в технічні угоди між сторонами, відповідальними за таку діяльність.
1 Див. ст. 15 Постанови (ЄС) № 1394/2007 (див. [129] у додатку «Бібліографія»).
2 Щодо детальної інформації стосовно простежуваності для досліджуваних високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) див. документ ENTR/F/2/SFdn D (2009) 35810«Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal Products»[130]. Рекомендується користуватися цим документом до прийняття в Україні гармонізованого з ним нормативного документа.
3 В ЄС такі вимоги встановлено Директивою 2002/98/ЕС [128] та Директивою2005/61/EC [131] щодо реалізації Директиви 2002/98/ЕС. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положенняминормативних документів або нормативно-правових актів.
4 В ЄС такі принципи викладені у Директивах 2004/23/EC [123] та 2006/86/EC [85].Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Українігармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.Технологічний процес
29. Враховуючи мінливість, властиву багатьом біологічним діючим речовинам і біологічним лікарським препаратам, під час проведення оглядів якостіпродукції на різних етапах життєвого циклу, таких як розробка процесу, слідздійснювати перегляд заходів щодо посилення надійності процесу і, тим самим,зменшення його варіабельності та підвищення відтворюваності.
30. Оскільки умови культивування, поживні середовища та реактиви призначені сприяти росту клітин або мікроорганізмів, що, як правило, є монокультурами (чистими культурами), у стратегії контролю особливу увагу слід приділити забезпеченню надійних заходів щодо попередження або мінімізації небажаного мікробного навантаження, а також пов'язаного з цим забруднення метаболітами та ендотоксинами. Для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) на основі клітин, які часто виробляють малими серіями, згідно з визначеними процедурами і вимогами слід контролювати ризик перехресної контамінації між препаратами з клітин окремих донорів з різним станом здоров'я.Вихідні матеріали та сировина
31. Джерело, походження і придатність біологічних вихідних матеріалівта сировини (наприклад, кріопротекторів, фідерних клітин, реактивів, поживних середовищ, буферів, сироваток, ферментів, цитокінів, факторів росту) мають бути чітко визначені. Якщо необхідні випробування займають багато часу,то допускається почати обробку вихідних матеріалів до одержання результатівцих випробувань; із застосуванням принципів управління ризиками для якостіслід ясно зрозуміти та оцінити ризик використання потенційно невідповідногоматеріалу та його можливий вплив на інші серії. У таких випадках видача дозволу на випуск готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань. Щодо ідентифікації всіх вихідних матеріалів слід дотримуватисявимог до певної стадії виробництва. Щодо біологічних лікарських препаратівдодаткові правила можна знайти у частині 1 цієї настанови та у додатку 8 донеї, а щодо біологічних діючих речовин – у частині 2 цієї настанови.
32. Слід оцінити ризик контамінації вихідних матеріалів і сировини приїх проходженні по всьому ланцюгу постачання, особливу увагу приділяючитрансмісивній губчастій енцефалопатії (TSE). Слід також приділити увагу матеріалам, що безпосередньо контактують з технологічним обладнанням абопродукцією (таким, як поживні середовища, використовувані в експериментах знаповненням середовищами, а також мастила, що можуть контактувати з продукцією).
33. З огляду на те, що ризики, пов'язані з контамінацією, і відповідні наслідки для готової продукції не залежать від стадії виробництва, розробка стратегії контролю для захисту продукції, приготування розчинів, буферів та іншихдобавок має базуватися на принципах та правилах, викладених у відповіднихпунктах додатка 1 до цієї настанови. Контроль, здійснюваний щодо якості вихідних матеріалів та сировини, а також виробничого процесу в асептичних умовах набуває все більшого значення, особливо для клітинних препаратів, коли,як правило, неможлива стерилізація на заключній стадії і можливість видаленняпобічних продуктів мікробного походження обмежена. Якщо у реєстраційномудосьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробуваньпередбачений допустимий вид і рівень мікробного навантаження, наприклад, настадії отримання діючої речовини, стратегія контролю має передбачати заходи,що будуть забезпечувати відповідність вимогам щодо заданих меж мікробногонавантаження.
34. Якщо необхідна стерилізація вихідних матеріалів та сировини, її необхідно здійснювати, за можливістю, термічним способом. При необхідностідля інактивації біологічних матеріалів також можуть застосовуватися й іншіпридатні способи (наприклад, опромінення та фільтрація).
35. Для зниження мікробного навантаження, обумовленого одержанням живих тканин і клітин, може знадобитися використання інших заходів, таких якзастосування антибіотиків на ранніх стадіях виробництва. Таких заходів слідуникати, але якщо це необхідно, їх використання слід обґрунтувати; антибіотики мають бути вилучені з виробничого процесу на стадії, зазначеній у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань.
36. Якщо тканини або клітини людини використовують як вихідні матеріали для біологічних лікарських препаратів:
a) їх отримання, здача (донорами) та випробування мають відбуватися відповідно до чинного законодавства УкраїниN1. Необхідно, щоб такіджерела постачання мали відповідні дозволи від національного(их) компетентного(их) уповноваженого(их) органу (органів) згідно з чинним законодавством УкраїниN, що має бути перевірено у рамках системи управління постачальниками матеріалів;
1 В ЄС такі положення викладені у Директиві 2004/23/ЕС (див. [123] у національномудодатку "Бібліографія") та директивах щодо її реалізації. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
2 В ЄС такі вимоги встановлені Директивою 2006/86/EC [85]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з їїположеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
b) у разі імпорту клітин або тканин людини з інших країн, вони мають відповідати стандартам, що еквівалентні вимогам чинного законодавстваУкраїниN щодо якості та безпеки1. Слід дотримуватись вимог чинного законодавства УкраїниN щодо простежуваності та повідомлення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти2;
c) у деяких випадках етапи процесу з клітинами і тканинами, використовуваними як вихідні матеріали для біологічних лікарських препаратів, проводитимуться в установі з обробки тканин, наприклад, одержання ранніх ліній клітин або банків до створення головного банку клітин (MCB). Для таких етапівпроцесу необхідна наявність відповідальної особи1;
d) до того, як тканини і клітини будуть поставлені виробникові лікарського препарату, відповідальна особа установи з обробки тканин повинна дозволити їх випуск, після чого застосовують звичайний контроль вихідної сировинидля лікарського препарату. Результати випробувань всіх тканин / клітин, щопостачаються установою з обробки тканин, мають бути доступні виробниковілікарського препарату. Таку інформацію слід використовувати для відповіднихрішень щодо розділення матеріалів та зберігання. Якщо виробництво має бутирозпочато до отримання результатів випробувань від установи з обробки тканин, тканини і клітини можуть бути відправлені виробникові лікарського препарату за умови наявності контролю для запобігання перехресній контамінації зтканинами і клітинами, що вже були дозволені до випуску відповідальною особою установи з обробки тканин;

e) транспортування тканин і клітин людини до виробничої дільниці слідконтролювати згідно з укладеною письмовою угодою між відповідальнимисторонами. На виробничій дільниці має бути документоване підтвердження відносно дотримування спеціальних умов зберігання і транспортування;
f) слід дотримуватись вимог щодо простежуваності, починаючи з установз обробки тканин до реципієнта(ів) (включаючи матеріали, що контактують зклітинами або тканинами), а також у зворотному порядку;
g) має бути технічна угода між відповідальними сторонами (наприклад,виробником, установою з обробки тканин, спонсором, власником реєстраційного посвідчення), в якій визначено задачі кожної із сторін, в тому числі відповідальної особи та Уповноваженої особи.
37. Стосовно продуктів для генної терапії1:
1 Детальну інформацію див. у п. 3.2 частини IV додатка I до Директиви 2003/63/ЕС(див. [125] у національному додатку "Бібліографія"). Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положенняминормативних документів або нормативно-правових актів.
2 В ЄС такі вимоги встановлено Директивою 2004/23/ЕС [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з їїположеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.a) для продуктів, що містять вірусні вектори, вихідними матеріалами єкомпоненти, з яких отримують вірусні вектори, тобто головна посівна культуравірусів або плазміди для трансфекції пакувальних клітин, а також головнийбанк клітин (МСВ) лінії пакувальних клітин;
b) для продуктів, що містять плазміди, невірусні вектори і генетично модифіковані мікроорганізми (крім вірусів та вірусних векторів), вихідними матеріалами є компоненти, використовувані для створення клітин-продуцентів, тобто, плазміда, бактерії-носії та головний банк рекомбінантних мікробних клітин;
c) для генетично модифікованих клітин вихідними матеріалами є компоненти, використовувані для отримання генетично модифікованих клітин, тобто,вихідні матеріали для виробництва вектора, а також препарати клітин людиниабо тварини;
d) починаючи від системи банків для виробництва векторів або плазмід,використовуваних для переносу генів, слід застосовувати принципи GMP.
38. Якщо в процесі виробництва як фідерні (поживні) клітини використовують клітини людини або тварин, має бути належний контроль щодо джерелапостачання, проведення випробувань, транспортування та зберігання, у томучислі контроль за дотриманням вимог чинного законодавстваУкраїни щодо якості та безпеки стосовно донорства, одержання, випробування, обробки, консервування, зберіганнята дистрибуції тканин та клітин людиниN2.Система посівних культур та банків клітин
39. Щоб запобігти небажаній зміні властивостей, яка може бути результа

том частих пересівань або багатократних відтворень, виготовлення біологічнихлікарських речовин та біологічних лікарських препаратів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах,має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур вірусів та/абобанків клітин. Така система може бути незастосовною до всіх видів високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs).
40. Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою абобанком клітин, діючою біологічною речовиною та готовою продукцією має бути постійною і відповідати специфікаціям, наведеним у реєстраційному досьєабо досьє на досліджуваний лікарський засіб для клінічних випробувань.
41. В рамках управління життєвим циклом продукції, створення посівнихкультур та банків клітин (у тому числі головних і робочих), слід здійснювати завідповідних умов. Такі умови мають включати належним чином контрольованенавколишнє середовище для захисту посівної культури і банку клітин, а такожперсоналу, який з ними працює. Під час створення посівної культури і банкуклітин, ніякі інші живі організми або інфіковані матеріали (наприклад, віруси,клітинні лінії або клітинні штами) не слід обробляти одночасно в тій самій зоніабо тим самим особам. Стосовно стадій, що передують створенню головної посівної культури або головного банку клітин, коли можна застосовувати тількипринципи GMP, має бути доступною документація, що забезпечує простежуваність, в тому числі щодо питань, пов'язаних з використовуваними при розробцікомпонентами з огляду на їх потенційний вплив на безпеку продукції (наприклад, реагенти біологічного походження) від початкового одержання до генетичної розробки, якщо це застосовне. Щодо вакцин слід дотримуватись вимогчинної загальної монографії «Vaccines for human use» Європейської Фармакопеїабо гармонізованої з нею монографії «Вакцини для застосування людиною» Державної Фармакопеї УкраїниN.
42. Після створення головного та робочого банків клітин, а також головної та робочої посівних культур слід дотримуватись процедур карантину та видачі дозволу на випуск. Такі процедури мають включати адекватну характеристику і випробування на наявність контамінантів. Поточну придатність банків тапосівних культур для використання слід у подальшому довести за допомогоюпостійності характеристик та якості послідовних серій продукції. Мають бутизадокументовані докази стабільності та відновлення посівних культур і банків;протоколи слід зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції.
43. Посівні культури та банки клітин необхідно зберігати і використовувати таким чином, щоб звести до мінімуму ризик їх контамінації (наприклад,зберігати в герметичних контейнерах у паровій фазі рідкого азоту) або зміни.Заходи контролю при зберіганні різних посівних культур та/або клітин в тій самій зоні або обладнанні мають перешкоджати переплутуванню та запобігатиперехресній контамінації з огляду на інфікуючу природу матеріалів.

44. Лікарські препарати на основі клітин часто виробляють з запасу клітин, отриманого шляхом обмеженої кількості пасажів. На відміну від дворівневої системи головного та робочого банків клітин кількість виробничих циклів іззастосуванням запасу клітин обмежена кількістю отриманих після експансіїаліквот та не поширюється на весь життєвий цикл препарату. Протокол валідації має поширюватись на зміну запасів клітин.
45. Контейнери для зберігання мають бути герметично закупорені та чітко марковані; їх слід зберігати при відповідній температурі. Необхідно вестидокументований облік запасу, що зберігається. Слід постійно протоколюватитемпературу зберігання, а при використанні рідкого азоту – контролювати йогорівень. Відхилення від заданих меж, а також вжиті коригувальні й запобіжні діїнеобхідно протоколювати.
46. Бажано розділити запаси і зберігати поділені запаси у різних місцяхтаким чином, щоб звести до мінімуму ризик повної втрати. Контроль у такихмісцях має гарантувати дотримання вимог, викладених у попередніх пунктах.
47. Умови зберігання та обробки запасів слід контролювати відповіднодо таких самих процедур і параметрів. Не слід повертати у запас контейнери,що раз узяті із системи управління посівною культурою / банком клітин.Принципи роботи
48. При управлінні змінами на періодичній основі слід враховувати ефекти, у тому числі сумарні ефекти змін (наприклад, внесених у процес), на якість,безпеку та ефективність готової продукції.
49. Мають бути визначені, валідовані та задокументовані критичні параметри операцій (процесу) або інші вихідні параметри, що впливають на якістьпродукції; слід показати, що їх підтримують в межах вимог.
50. Стратегія контролю щодо внесення предметів і матеріалів у виробничізони має бути заснована на принципах управління ризиками для якості. При веденні процесів в асептичних умовах внесення термостійких предметів та матеріалів у чисту зону або чисту/ізольовану зону бажано здійснювати через двосторонній автоклав або піч. Термолабільні предмети та матеріали слід вноситичерез повітряний шлюз з блокуванням дверей, де вони мають пройти ефективніпроцедури санітарної обробки поверхні. Дозволяється стерилізація предметів таматеріалів в інших місцях за умови, що їх упаковка містить кількість шарів, якавідповідає числу стадій для вступу в чисту зону, і що їх вносять через шлюз здотриманням відповідних заходів перестороги шляхом санітарної обробки поверхні.
51. Необхідно довести здатність поживних середовищ забезпечувати ріст,щоб продемонструвати їх придатність для передбачуваного застосування. Якщоможливо, середовища слід стерилізувати на місці. Всюди, де це можливо, слід застосовувати стерилізуючи фільтри, встановлені на лініях для рутинного додаванняу ферментери газів, середовищ, кислот або лугів, речовин-піногасників тощо.
52. Додавання матеріалів або культур у ферментери або інші посудини, атакож відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб запобігти контамінації. Слід переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з'єднані правильно.
53. Може бути необхідним безперервний моніторинг деяких виробничихпроцесів (наприклад, ферментації); дані такого моніторингу мають становитичастину протоколу серії. У разі безперервного культивування слід приділитиособливу увагу вимогам контролю якості, що випливають з даного способу виробництва.
54. Центрифугування і змішування продукції може призводити до утворення аерозолів, тому необхідно проводити такі роботи в умовах ізоляції, щобзвести до мінімуму перехресну контамінацію.
55. Аварійні розливи, особливо живих організмів, слід ліквідовуватишвидко та безпечно. Для кожного організму або групи організмів мають бутикваліфіковані заходи деконтамінації. Якщо використовують різні штами одноговиду бактерій або дуже схожі віруси, валідацію процесу деконтамінації можнапровести стосовно одного репрезентативного штаму за умови, що немає підставвважати, що вони можуть суттєво відрізнятися за стійкістю до знезаражуючого(их) агента(ів).
56. Використовувані під час виробництва або контролю матеріали (у томучислі паперові документи) у разі їх очевидної контамінації, наприклад, в результаті розливів або утворення аерозолів, або у разі використання потенційнонебезпечних організмів, мають пройти адекватну дезінфекцію, або інформаціюслід передати іншими засобами.
57. Якщо інактивацію вірусів або процес видалення здійснюють під часвиробництва, мають бути вжиті заходи, щоб уникнути ризику повторної контамінації обробленої продукції з боку ще необробленої продукції.
58. Для продуктів, що інактивують шляхом додавання реагентів (наприклад, мікроорганізми у ході виробництва вакцин), процес має забезпечуватиповну інактивацію живих організмів. На додаток до ретельного змішування культури та інактивуючого реагенту слід приділити увагу обробці всіх поверхонь,що контактують з продукцією, яка містить живу культуру та, при необхідності,передати продукцію в іншу ємність.
59. Для хроматографії використовують різноманітні види обладнання.Слід застосовувати принципи управління ризиками для якості для розробкистратегії контролю матриць, приміщень та відповідного обладнання у разі виробництва за принципом кампаній, а також у разі єдиного навколишнього середовища для виробництва різних препаратів. Повторне використання тих самихматриць на різних стадіях технологічного процесу не припустиме. Мають бутивстановлені критерії прийнятності, умови використання, методи регенерації,термін використання і методи санітарної обробки або стерилізації колонок.
60. Якщо використовують опромінені обладнання та матеріали, щодо подальших вказівок слід звернутися до додатка 12 до цієї настанови.
61. Якщо готові препарати або проміжна продукція представляють особливий ризик, має бути система гарантування цілості та закупорювання контейнерів після наповнення, а також процедури ліквідування будь-яких розливів або висипання. Операції з наповнення та закупорювання необхідно здійснювати запроцедурами, що забезпечують будь-які спеціально встановлені для продукціїмежі, наприклад, стосовно часу та/або температури.
62. Роботи із флаконами, що містять живі біологічні агенти, слід здійснювати таким чином, щоб запобігти контамінації іншої продукції або виходу живих агентів у робоче середовище чи довкілля. При управлінні такими ризикамислід враховувати життєздатність цих організмів та їх біологічну класифікацію.
63. Слід проявляти обережність у підготовці, друку, зберіганні та застосуванні етикеток на первинному та вторинному пакованні, включаючи будьякий спеціальний текст щодо препарату для конкретного пацієнта або зазначення щодо генно-інженерного походження вмісту. У разі високотехнологічнихлікарських препаратів (ATMPs) для аутологічного використання на вторинному(зовнішньому) пакованні або, за його відсутності, на первинному пакованні маєміститися інформація щодо ідентифікації пацієнта та зазначення «тільки дляаутологічного використання»1.
1 У ЄС така вимога встановлена у статті 11 Постанови (ЄС) № 1394/2007 (Див. [129] унаціональному додатку "Бібліографія").
64. Слід підтвердити стійкість етикетки до ультра-низьких температурзберігання, якщо такі температури використовують.
65. Якщо інформація стосовно стану здоров'я донора (людини або тварини), що має значення для якості продукції, стає доступною тільки після постачання, це слід врахувати у процедурах відкликання.Контроль якості
66. Контроль у процесі виробництва відіграє більш важливу роль у забезпеченні постійності якості біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, ніж у виробництві традиційних препаратів. Щоб контролюватиу процесі виробництва ті умови, що є важливими для якості готової продукції,слід здійснювати випробування на відповідних стадіях технологічного процесу.
67. Якщо проміжну продукцію можуть зберігати протягом тривалого часу(дні, тижні або довше), слід розглянути питання про включення до програми подальшого випробування стабільності тих серій готової продукції, що виготовленіз матеріалів з максимальним періодом утримування у процесі виробництва.
68. Певні види клітин (наприклад, аутологічні клітини, використовуванідля високотехнологічних лікарських препаратів – ATMPs) можуть бути доступні в обмежених кількостях, тому, якщо це дозволено згідно з реєстраційнимдосьє, може бути розроблена і задокументована модифікована стратегія проведення випробувань та зберігання архівних зразків.
69. Для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) на основіклітин випробування на стерильність слід проводити із застосуванням вільнихвід антибіотиків культур клітин або банків клітин, щоб довести відсутність бактеріальної та грибкової контамінації, а також забезпечити можливість виявлення організмів, вибагливих до поживних середовищ (якщо необхідно).

70. Стосовно біологічних лікарських препаратів з коротким терміномзберігання (що у контексті цього додатку означає період у 14 днів або менше),для яких необхідна сертифікація серії до завершення всіх випробувань з контролю якості готової продукції (наприклад, випробувань на стерильність), маєбути відповідна стратегія контролю. Такі заходи з контролю мають ґрунтуватися на глибокому розумінні характеристик продукції та параметрів процесу івраховувати контроль та характеристики вихідних матеріалів і сировини. Дужеважливим є точний та докладний опис всієї процедури видачі дозволу на випуск, у тому числі стосовно відповідальності різних співробітників, що берутьучасть в оцінці технологічного процесу та результатів аналітичних випробувань. Слід здійснювати безперервну оцінку ефективності системи управлінняякістю; відповідні протоколи необхідно зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції. Якщо випробування готової продукції неможливі внаслідок короткого терміну її зберігання, слід застосовувати альтернативні методиотримання еквівалентних даних, що дозволять провести попередню сертифікацію (наприклад, швидкі мікробіологічні методи). Процедура сертифікації серіїта видачі дозволу на випуск може здійснюватися у два етапи (або більше):
а) оцінка призначеною(ими) особою(ами) протоколів виробництва серії,результатів моніторингу навколишнього середовища (за наявності), що маютьохоплювати умови технологічного процесу, всіх відхилень від звичайних процедур та наявних результатів аналітичних випробувань для розгляду у рамкахпідготовки до попередньої сертифікації з боку Уповноваженої особи.
b) оцінка аналітичних випробувань готової продукції та наявність іншоїінформації для остаточної сертифікації з боку Уповноваженої особи.
Має бути методика, де описані необхідні заходи (у тому числі, пов'язані зклінічним персоналом) у разі отримання результатів випробувань, що не відповідають вимогам специфікації. Такі випадки слід повністю розслідувати; маютьбути вжиті та задокументовані відповідні коригувальні та запобіжні дії, щоб недопустити повторення таких випадків.ЧАСТИНА В. СПЕЦИФІЧНІ ПРАВИЛА ЩОДО ОКРЕМИХ ВИДІВПРЕПАРАТІВВ1.
1. Мають бути програми моніторингу тих захворювань тварин, що впливають на здоров'я людини. При оцінці ризиків і пом'якшувальних обставин організації мають брати до уваги повідомлення із надійних джерел про поширеність захворювання у країні. До таких організацій належить Всесвітня організація з охорони здоров'я тварин (Міжнародне бюро з епізоотії – ОІЕ2). Ці даніслід доповнювати інформацією з програми (програм) моніторингу та контролюздоров'я тварин на національному та регіональному (місцевому) рівнях; інформація останнього рівня має охоплювати джерела постачання (наприклад, фермаабо пасовище), з яких отримують тварин, а також контрольні заходи під частранспортування до бойні.
2. Якщо джерелом одержання тваринних тканин є бойні, має бути показано, що вони працюють за стандартами, еквівалентними тим, що застосовують вЄС. Слід взяти до уваги доповіді від таких організацій, як Продовольча та ветеринарна служба (Food and Veterinary Office)3, що перевіряють дотримання вимог стосовно безпеки та якості харчових продуктів, ветеринарних і фітосанітарних норм законодавства в рамках ЄС і в третіх країнах, що експортують доЄС.
3. Заходи контролю вихідних матеріалів або сировини у таких установах,як бойні мають включати відповідні елементи системи управління якістю длязабезпечення задовільного рівня навчання операторів, відстеження матеріалів,контролю і стабільності. Ці заходи можуть бути викладені в інших документах,ніж настанова з GMP, але має бути показано, що вони забезпечують еквівалентний рівень контролю.
4. Впродовж усього ланцюга виробництва та постачання мають бути заходи контролю вихідних матеріалів або сировини, що запобігають втручанням,які можуть вплинути на якість матеріалів, або, принаймні, дозволяють виявитивипадки такого втручання. Це поширюється на переміщення матеріалів між дільницями початкового збору, часткового та остаточного очищення, дільницямизберігання, центрами накопичення та розміщення й знаходження у брокерів.Докладну інформація про такі заходи слід документувати в рамках системи відстеження, а будь-які порушення необхідно протоколювати, розслідувати і вживати заходи.
5. Слід здійснювати регулярні аудити постачальника вихідних матеріалівабо сировини, щоб перевірити відповідність контролю матеріалів на різних стадіях виробництва. Ретельність дослідження спірних питань має відповідати їх

значущості; вся документація має бути доступною. Також мають бути системи,що забезпечують здійснення ефективних коригувальних та запобіжних дій.
6. Клітини, тканини й органи, призначені для виготовлення ксеногеннихлікарських препаратів для клітинної терапії слід отримувати тільки від тих тварин, яких розводять у неволі (у захищених установах) спеціально для таких цілей; ні за яких обставини не слід використовувати клітини, тканини й органидиких звірів або одержані на бойнях. Також не слід використовувати тканинитварин-засновників. Необхідно контролювати та документувати стан здоров'ятварин.
7. Щодо ксеногенних препаратів для клітинної терапії слід дотримуватисьвідповідних вимог стосовно одержання та випробування клітин тварин, наведених у настанові EMEA/CHMP/CРWP/83508/2009 «Guideline on xenogenic cellbased medicinal products» («Настанова щодо лікарських препаратів на основіксеногенних клітин»)1.
1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.В2. Препарати алергенів
Матеріали можуть бути виготовлені шляхом екстракції з природних джерел або вироблені за технологією рекомбінантної ДНК.
1. Вихідні матеріали мають бути описані досить детально, щоб забезпечити постійність (стабільність) їх постачання, наприклад, загальна і наукова назва, походження, межі контамінації, метод збору. Матеріали тваринного походження слід отримувати від здорових джерел. Має бути належний контроль біологічної безпеки для груп (наприклад, кліщів, тварин), що використовують дляекстрагування алергенів. Препарати алергенів слід зберігати при визначенихумовах, щоб звести до мінімуму погіршення якості.
2. Стадії технологічного процесу, включаючи попередню обробку, екстракцію, фільтрацію, діаліз, концентрування або ліофілізацію, мають бути докладно описані та валідовані.
3. Для виробництва модифікованих екстрактів алергенів (наприклад, алергоїди, кон'югати) мають бути описані процеси модифікації. У ході виробничого процесу слід ідентифікувати та контролювати проміжну продукцію.
4. Суміші екстрактів алергенів мають бути виготовлені з окремих екстрактів, отриманих з одних вихідних матеріалів. Кожний окремий екстракт слідрозглядати як одну діючу речовина.В3. Імунні сироватки тваринного походження
1. Особливу увагу слід приділити контролю антигенів біологічного походження, щоб забезпечити їх якість, постійність та відсутність сторонніх агентів.Підготовку матеріалів, використовуваних для імунізації тварин-джерел (наприклад, антигени, носії гаптенів, ад'юванти, стабілізатори), а також зберігання таких матеріалів безпосередньо перед імунізацією слід здійснювати згідно з документованими методиками.
2. Терміни імунізації, випробування крові та збору крові мають відповідати графікам часу, затвердженим у досьє досліджуваного лікарського засобу дляклінічних випробувань або реєстраційному досьє.
3. Виробничі умови для отримання фрагментів антитіл (наприклад, Fabабо F(аb')2) та будь-які подальші модифікації мають відповідати валідованим тазатвердженим параметрам. Якщо такі ферменти складаються з декількох компонентів, має бути забезпечена їх постійність.В4. Вакцини
1. Якщо використовують яйця, слід забезпечити задовільний стан здоров'я птахів у всіх стаях-джерелах, використовуваних для одержання яєць (незалежно від того, чи це вільні від специфічних патогенів стаї, чи здорові стаї).
2. Має бути валідована цілість контейнерів, використовуваних для зберігання проміжних продуктів, а також терміни утримування.
3. У зонах, де є живі біологічні агенти, не слід відкривати ємності, що містять інактивовані продукти, або відбирати з них проби.
4. Послідовність додавання активних інгредієнтів, ад'ювантів та допоміжних речовин в ході вироблення проміжної або готової продукції має відповідати специфікаціям.
5. Якщо у виробництві або при проведенні випробувань будуть використовувати організми з більш високим рівнем біологічної небезпеки (наприклад,пандемічні штами для вакцин), мають бути забезпечені відповідні заходи з ізоляції. Затвердження таких заходів слід отримати від відповідного(их) національного(их) уповноваженого(их) органу(ів); документи щодо затвердження мають будуть доступні для перевірки.В5. Рекомбінанті препарати
1. Умови процесу під час росту клітин, експресії білку й очищення слідпідтримувати в межах валідованих параметрів для забезпечення постійностіпродукції з визначеними межами домішок, рівень яких може бути знижений доприйнятного в рамках можливостей процесу. Залежно від виду клітин, використовуваних у виробництві, може знадобитися посилення заходів для забезпечення відсутності вірусів. Для виробництва, пов'язаного із декількома зборамиклітин, період безперервного культивування має бути в заданих межах.
2. Процеси очищення для видалення небажаних білків клітини-господаря,нуклеїнових кислот, вуглеводів, вірусів та інших домішок слід здійснювати урамках визначених валідованих меж.В6. Препарати моноклональних антитіл
1. Моноклональні антитіла можуть бути виготовлені з мишачих гібридом,гібридом людини або за технологією рекомбінантної ДНК. Щоб гарантувати безпеку і якість продукції мають бути відповідні заходи контролю стосовно різних джерел клітин (в тому числі фідерних клітин, якщо їх використовують) іматеріалів, використовуваних для створення гібридоми / клітинної лінії. Слідперевірити, що ці заходи здійснюють у затверджених межах. Особливу увагуслід приділити відсутності вірусів. Слід зазначити, що для доказу придатностіможуть бути прийнятні дані стосовно продукції, отриманої на тій самій виробничій технологічній основі.
2. Слід перевіряти, що критерії, які підлягають моніторингу в кінці технологічного циклу, а також для завершених раніше циклів виробництва є у рамках затверджених меж.
3. Виробничі умови для одержання фрагментів антитіл (наприклад, Fab,F(аb')2, scFv) і будь-які подальші модифікації (наприклад, введення радіоактивної мітки, кон'югація, хімічний зв'язок) мають відповідати затвердженим параметрам.В7. Препарати, отримані за допомогою трансгенних тварин
Постійність вихідного матеріалу з трансгенних джерел, ймовірно, будебільш проблематичною, ніж це зазвичай буває стосовно нетрансгенних джерелдля біотехнології. Отже, існують підвищені вимоги щодо доказу постійностіпродукції від серії до серії в усіх відношеннях.
1. Для виробництва біологічних лікарських препаратів можуть бути використані різні види тварин, які можуть бути джерелом рідин організму (наприклад, молока) з метою їх збору та очищення. Тварини мають бути чітко та однозначно ідентифіковані; мають бути заходи щодо зворотного простежування уразі втрати первинного маркеру.
2. Умови для утримування й догляду за тваринами мають бути визначенітаким чином, щоб звести до мінімуму вплив на тварин патогенних агентів тазбудників зоонозних інфекцій. Мають бути передбачені відповідні заходи щодозахисту довкілля. Слід розробити програму моніторингу здоров'я; всі результати необхідно документувати, а будь-який інцидент розслідувати та визначатийого вплив на можливість подальшого використання тварини, а також на попередні серії продукції. Слід приділити увагу тому, щоб будь-які терапевтичніпрепарати, використовувані для лікування тварин, не контамінували продукцію.
3. Має бути задокументовано генеалогію від тварин-засновників до тварин, використовуваних у виробництві. Оскільки трансгенна лінія має бути виведена з однієї генетичної тварини-засновника, матеріали з різних трансгеннихліній не слід змішувати.
4. Умови, за яких збирають продукт, мають відповідати викладеним у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічнихвипробувань. Відповідно до затверджених процедур та допустимих меж сліддотримуватись графіку збору та умов, за яких тварини можуть бути вилучені звиробництва.
В8. Препарати, отримані з трансгенних рослин
Постійність вихідного матеріалу з трансгенних джерел, ймовірно, будебільш проблематичною, ніж це зазвичай буває стосовно нетрансгенних джерелдля біотехнології. Отже, існують підвищені вимоги щодо доказу постійностіпродукції від серії до серії в усіх відношеннях.
1. Для запобігання контамінації головного та робочого трансгенних банків сторонніми матеріалами рослинного походження та відповідними сторонніми агентами можуть знадобитися додаткові заходи, окрім наведених в частині А цього додатка. Слід контролювати стабільність гена у межах визначеноїкількості генерацій.
2. Рослини мають бути чітко та однозначно ідентифіковані; для забезпечення постійності між культурами слід через певні проміжки часу протягом періоду культивування перевіряти наявність ключових характеристик рослини, втому числі стан здоров'я.
3. Всюди, де це можливо, слід передбачити заходи безпеки для захистукультур, щоб звести до мінімуму вплив контамінації з боку мікробіологічнихагентів, а також перехресної контамінації зі сторонніми рослинами. Мають бути заходи щодо попередження контамінації такими матеріалами як пестициди ідобрива. Слід розробити програму моніторингу здоров'я; всі результати необхідно документувати, а будь-який інцидент розслідувати та визначати йоговплив на можливість подальшого використання культури у програмі виробництва.
4. Мають бути визначені умови, за яких рослини можуть бути вилучені зтехнологічного процесу. Для матеріалів слід встановити межі прийнятності(наприклад, стосовно білків хазяїна), від яких може залежати процес очищення.Слід переконатися, що результати знаходяться в рамках затверджених меж.
5. Від часу посадки, протягом вирощування до збору врожаю та тимчасового зберігання зібраних матеріалів слід документувати умови навколишньогосередовища (температура, дощ), що можуть вплинути на показники якості і вихід рекомбінантного білка. При визначенні таких критеріїв слід враховуватипринципи, викладені в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 «Лікарські засоби. Належна практика культивування та збираннявихідної сировини рослинного походження»N1.
1 Ця настанова є гармонізованою з документом EMEA/HMPC/246816/2005 «Guidelineon Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin».В9. Препарати для генної терапії
Лікарський препарат для генної терапії – це препарат, одержаний за допомогою комплексу виробничих процесів, спрямованих на перенос (in vivo абоex vivo) призначеного для профілактики, діагностики або терапії гена (тобто,частини нуклеїнової кислоти) у клітини людини/тварини та його подальшу експресію in vivo. Перенос гена пов'язаний із системою експресії, що міститься усистемі доставки та називається вектор, який може бути як вірусним, так і невірусного походження. Вектор може бути також включений до клітини людиниабо тварини1.
1 Це визначення міститься у пункті 1 частини IV Додатка до Директиви 2003/63/ЕС(див. [125] у національному додатку "Бібліографія").Є декілька видів лікарських препаратів для генної терапії (препарати длягенної терапії, що містять рекомбінантні послідовності нуклеїнових кислот(и)або генетично модифікований(і) організм(и) або вірус(и), а також лікарськіпрепарати для генної терапії, що містять, генетично модифіковані клітини); наних усіх поширюються правила, викладені у цьому розділі. Щодо лікарськихпрепаратів для генної терапії на основі клітин можуть бути застосовні деякі положення розділу В10 частини В цього додатка.
1. Оскільки клітини, які використовуються у виробництві препаратів длягенної терапії, одержують або від людей (аутологічні або алогенні), або від тварин (ксеногенні), то існує потенційний ризик контамінації сторонніми агентами. Особливу увагу слід приділяти відокремленню аутологічних матеріалів,отриманих від інфікованих донорів. Надійність заходів контролю та випробувань для таких вихідних матеріалів, кріопротекторів, поживних середовищ, клітин і векторів має бути заснована на принципах управління ризиками для якостіта відповідати реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань. Отримання клітинних ліній, використовуванихдля виробництва вірусних векторів, а також заходи щодо їх контролю та випробування також мають бути засновані на принципах управління ризиками дляякості. У відповідних випадках слід використовувати системи посівних культурвірусів або банків клітин.
2. Такі фактори, як характер генетичного матеріалу, вид вектора (вірусний або невірусний) і тип клітин обумовлюють ряд потенційних домішок, сторонніх агентів і можливість перехресного забруднення, що слід враховувати врамках розробки загальної стратегії мінімізації ризиків. Цю стратегію необхідно використовувати як основу для розробки процесу, проектування виробничихі складських приміщень та обладнання, розробки процедур прибирання та знезараження, упаковки, маркування та дистрибуції.
3. При виробництві та випробуванні лікарських препаратів для генної терапії виникають певні питання щодо безпеки та якості готової продукції, а також питання щодо безпеки одержувачів і персоналу. Слід застосовувати підхід,пов'язаний з оцінкою ризиків щодо безпеки оператора, навколишнього середовища та пацієнта, а також здійснювати контроль з урахуванням класу біологічної небезпеки. Необхідно вживати заходи безпеки, встановлені законодавствомна місцевому, а за необхідності й на міжнародному рівні.
4. На основі принципів управління ризиками для якості слід контролювати переміщення (потоки) персоналу (у тому числі працівників з контролю якості та технічного обслуговування) і матеріалів, у тому числі матеріалів, призначених для зберігання та проведення випробувань (наприклад, вихідних матеріалів, зразків проміжної й готової продукції та проб для моніторингу навколишнього середовища); якщо можливо, необхідно використовувати односпрямованіпотоки. При цьому слід враховувати переміщення між зонами, де працюють зрізними генетично модифікованими організмами, і зонами, де працюють з генетично не модифікованими організмами.
5. При проектуванні приміщень та обладнання слід взяти до уваги будьякі спеціальні методи очищення і знезараження, необхідні для всього ряду оброблюваних організмів. Якщо можливо, програми моніторингу навколишньогосередовища мають бути доповнені за рахунок включення методів виявленняприсутності конкретних організмів, які культивують.
6. Якщо використовують вектори з обмеженою здатністю до реплікації,мають бути заходи для попередження введення вірусів дикого типу, що можепризвести до утворення здатних до реплікації рекомбінантних векторів.
7. Має бути план дій у разі аварійного вивільнення життєздатних організмів. Він має включати методи і процедури щодо ізоляції, захисту операторів,очищення, знезараження і безпечного поновлення використання. Має бути проведена оцінка впливу на безпосередньо оброблювану продукцію та будь-якуіншу продукцію у постраждалій зоні.
8. Технічні засоби для виробництва вірусних векторів мають бути відокремлені від інших зон за допомогою спеціальних заходів. Слід доказати ефективність заходів з відокремлення. Якщо можливо, слід використовувати закритісистеми; необхідно запобігати вивільненню вірусного матеріалу при відборіпроб, внесенні добавок та переміщенні матеріалів.
9. Не дозволяється одночасне виробництво в тій самій зоні різних вірусних векторів для препаратів для генної терапії. Одночасне виробництво невірусних векторів в тій самій зоні слід контролювати на основі принципів управління ризиками для якості. Слід доказати ефективність перехідних процедур міжкампаніями.
10. Для забезпечення простежуваності продукції від вихідного матеріалу(плазміди, цільовий ген і регуляторні послідовності, банки клітин і запас вірусних або невірусних векторів) до готової продукції має бути в наявності доситьдетальний опис виробництва векторів і генетично модифікованих клітин.
11. Постачання препаратів, що містять генетично модифіковані організми(GMO) або складаються з них, слід здійснювати згідно з чинним законодавством.
12. У випадку переносу гена до клітин реципієнта, здійснюваного ex vivo,слід висувати такі вимоги:
a) цей процес слід здійснювати за допомогою спеціально призначених длятакої діяльності технічних засобів за умови наявності відповідних заходів щодоізоляції;
b) необхідні заходи (з урахуванням положень, викладених у п. 10 частиниA цього додатка), щоб звести до мінімуму можливість перехресної контамінаціїта переплутування між клітинами різних пацієнтів; такі заходи мають включативикористання валідованих процедур очищення. Одночасне використання різних вірусних векторів має бути предметом контролю на основі принципів управління ризиками для якості. Деякі вірусні вектори (наприклад, ретровіруси або лентівіруси) не можуть бути використані у процесі виробництва генетично модифікованих клітин, доки не буде доказано, що вони позбавлені контамінуючоговектору, відповідного за здатність до реплікації;
c) слід дотримуватись вимог щодо відстежуваності. Має бути чітке визначення серії від джерела клітин до контейнера(ів) готової продукції;
d) необхідно чітко документувати та випробовувати фізико-хімічні властивості препаратів, для яких використовують небіологічні методи доставки генів.В10. Препарати для терапії соматичними та ксеногеннимиклітинами, а також препарати тканинної інженерії
Під лікарськими препаратами для терапії соматичними клітинами розуміють використання у людини аутологічних (що походять від самого пацієнта),алогенних (що походять від іншої людини) або ксеногенних (що походять відтварин) соматичних живих клітин, біологічні характеристики яких було істотнозмінено в результаті маніпуляції з ними для отримання терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту через вплив на метаболічні, імунологічніта фармакологічні властивості. Така маніпуляція включає експансію або активацію аутологічних клітинних популяцій ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), застосування алогенних і ксеногенних клітин, пов'язаних з виробамимедичного призначення для використання ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, внутрішні матриці-скаффолди, що біорозкладаються або ні)1.
1 Це визначення міститься у пункті 2 частини IV додатка до Директиви 2003/63/ЕС(див. [125] у національному додатку "Бібліографія").
2 Це визначення міститься у пункті 2(1)(b) Постанови (ЄС) 1394/2007 [129].
Препарат тканинної інженерії – це препарат, який:
– містить інженерні клітини чи тканини або складається з них, а також
– має властивості, що дозволяють його застосовувати або вводити людинідля регенерації чи відновлення або заміни тканини людини.
Препарат тканинної інженерії може містити клітини або тканини людського чи тваринного походження, або ті й інші. Клітини або тканини можуть бути життєздатними або нежиттєздатними. Такий препарат може також міститидодаткові речовини, такі як клітинні продукти, біомолекули, біоматеріали, хімічні речовини, скаффолди або матриці2.
Стосовно препаратів на основі генетично модифікованих клітин, що не єпрепаратами для генної інженерії, можна застосовувати деякі положення, викладені у розділі В9 частини В цього додатка.
1. При виробництві таких препаратів для постачання додаткових речовин(таких як клітинні препарати, біомолекули, біоматеріали, скаффолди, матриці)слід використовувати відповідним чином санкціоновані джерела (тобто, зареєстровані лікарські засоби або вироби медичного призначення із маркуваннямСЕ).

2. Якщо вироби, у тому числі виготовлені за замовленням вироби, є складовою частиною препарату:
a) слід мати письмову угода між виробником лікарського препарату і виробником виробу медичного призначення, що має містити достатню інформацію стосовно виробу медичного призначення, щоб уникнути зміни його властивостей при виробництві високотехнологічного лікарського препарату (ATMP).Необхідно включити вимогу щодо контролю змін, пропонованих для виробумедичного призначення;
b) у технічній угоді має міститися вимога щодо обміну інформацією провідхилення у виробництві виробу медичного призначення.
3. Оскільки соматичні клітини одержують або від людей (аутологічні абоалогенні), або від тварин (ксеногенні), існує потенційна небезпека контамінаціїсторонніми агентами. Особливу увагу слід приділяти відокремленню аутологічних матеріалів, отриманих від інфікованих донорів. Має бути забезпечена надійність заходів контролю та випробувань таких вихідних матеріалів.
4. Якщо стерилізацію готової продукції не можна здійснити з використанням стандартних методів, таких як фільтрація, етапи виробництва мають відбуватися в асептичних умовах.
5. Особливу увагу слід приділити спеціальним вимогам на будь-яких етапах кріоконсервації, наприклад, щодо швидкості зміни температури в процесізаморожування або відтавання. Тип камери зберігання, процес розміщення і відновлення мають звести до мінімуму ризик перехресної контамінації, сприятизбереженню якості продукції та полегшувати їх правильне відновлення. Маютьбути документовані методики стосовно безпечної обробки і зберігання препаратів, що містять позитивні серологічні маркери.
6. Випробування на стерильність слід проводити з використанням культур клітин або банків клітин, що не містять антибіотиків, щоб надати доказ відсутності бактеріальної й грибкової контамінації, а також надати можливість виявлення організму, вибагливого до поживних середовищ.
7. У відповідних випадках мають бути програми моніторингу стабільності разом із контрольними та архівними зразками у достатній кількості, що дозволяє проведення подальшої експертизи.
Додаток 3
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО
РАДІОАКТИВНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
(РАДІОФАРМАЦЕВТИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ)Принцип
Виробництво радіофармацевтичних препаратів слід здійснювати відповідно до принципів належної виробничої практики лікарських засобів, наведениху частинах 1 та 2 цієї настанови. Цей додаток спеціально присвячений деякимправилам, що є специфічними для радіофармацевтичних препаратів.
Примітка i. Ця настанова не поширюється на приготування радіофармацевтичнихпрепаратів в умовах спеціалізованих аптек (у лікувальних закладах або у певних аптеках) звикористанням зареєстрованих відповідним чином генераторів та комплектів, якщо це не буде передбачено чинним законодавством УкраїниN.
Примітка ii. Згідно з правилами протирадіаційного захисту має бути гарантовано, щобудь-яка терапевтична експозиція належить до відповідальності медичних працівників. Підчас застосування діагностичних та терапевтичних методів ядерної медицини необхідно забезпечити наявність фахівця з медичної фізики.
Примітка iii. Цей додаток також слід застосовувати до радіофармацевтичних препаратів, що використовуються у клінічних випробуваннях.
Примітка iv. Транспортування радіофармацевтичних препаратів регулюється Міжнародним агентством з атомної енергії (МАГАТЕ) та вимогами протирадіаційного захисту.
Примітка v. Визнано, що існують прийнятні методи, відмінні від викладених у цьомудодатку, які можуть бути використані для досягнення принципів забезпечення якості. Іншіметоди мають бути валідованими та гарантувати рівень забезпечення якості, щонайменшееквівалентний встановленому цим додатком.Вступ
1 Виробництво радіофармацевтичних препаратів і поводження з ними єпотенційно небезпечними. Рівень ризику залежить, зокрема, від типів іонізуючого випромінювання, енергії випромінювання і періодів напіврозпаду радіоактивних ізотопів. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню перехреснійконтамінації, утриманню радіонуклідних контамінантів та знешкодженню відходів.
2 З огляду на короткий період напіврозпаду деякі радіофармацевтичніпрепарати можуть бути дозволені до випуску до завершення всіх випробувань зконтролю якості. У такому випадку дуже важливе значення мають точний тадетальний опис всієї процедури видачі дозволу на випуск, що охоплює розподілвідповідальності задіяного у процесі персоналу, та безперервне оцінюванняефективності системи забезпечення якості.
3 Ця настанова поширюється на процедури, застосовувані промисловимивиробниками, ядерними центрами/інститутами та позитрон-емісійнимицентрами для виробництва та контролю якості таких видів препаратів:

. радіофармацевтичні препарати;
. радіофармацевтичні препарати, що випромінюють позитрони (PositronEmitting – РЕТ);
. радіоактивні прекурсори для радіофармацевтичних препаратів;
. генератори радіонуклідів.Таблиця 3.1
Тип виробництва
Без дотримання вимог GMP*
З дотриманням вимог частин 2 та 1 Настанови(наведені в порядку зростання очікувань щодоступеня відповідності), включаючи додатки
Радіофармацевтичніпрепарати.
Радіофармацевтичніпрепарати, що випромінюють позитрони (РЕТ)
Радіоактивні прекурсори
Виробництво уреакторах /циклотронах
Хімічнийсинтез
Етапиочищення
Обробка,приготуваннята фасування
Асептичне виробництво або кінцева стерилізація
Генератори радіонуклідів
Виробництво уреакторах /циклотронах
Обробка
* Мішень та система передачі із циклотрону до устаткування для синтезу може розглядатися як перший етап виробництва діючої речовини.

4 Виробник готових радіофармацевтичних препаратів має описати та обгрунтувати етапи виробництва діючої речовини та готового лікарського засобу,а також яку частину настанови з належної виробничої практики (1 чи 2) слід застосовувати для конкретних процесів/етапів виробництва.
5 Приготування радіофармацевтичних препаратів потребує дотриманняправил протирадіаційного захисту.
6 Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування маютьвідповідати вимогам щодо стерильності для парентеральних препаратів та, якщонеобхідно, виготовлятися в асептичних умовах, передбачених для виробництва стерильних лікарських засобів згідно з додатком 1 до цієї настанови.
7 Специфікації та методики контролю якості для найбільш поширенихрадіофармацевтичних препаратів наведені у Європейській Фармакопеї1 або уреєстраційному досьє.
1 Рекомендується користуватися Європейською Фармакопеєю до введення до Державної Фармакопеї України відповідних монографій.Клінічні випробування
8 Радіофармацевтичні препарати, призначені для використання у клінічних випробуваннях як досліджувані лікарські засоби, слід виробляти з додатковим дотриманням принципів, наведених у додатку 13 до цієї настанови.
Забезпечення якості
9 Забезпечення якості відіграє дуже значну роль у виробництві радіофармацевтичних препаратів у зв'язку з їх особливими характеристиками, малимиобсягами виробництва, та, за деяких обставин, через необхідність їх застосування до закінчення всіх випробувань.
10 Як і для всіх лікарських засобів продукція має бути надійно захищенавід контамінації та перехресної контамінації. Однак, навколишнє середовище таоператори також мають бути захищені від впливу радіації. Це означає, що рольефективної системи забезпечення якості є вкрай важливою.
11 Дуже важливо, щоб дані, отримані як результат моніторингу приміщень та процесів, підлягали ретельному протоколюванню та оцінюванню; такаоцінка має бути складовою частиною процесу видачі дозволу на випуск.
12 До виробництва радіофармацевтичних препаратів мають бути застосовані принципи кваліфікації та валідації; також для визначення обсягу робіт зкваліфікації/валідації слід застосовувати підхід щодо управління ризиками зприділенням особливої уваги поєднанню вимог належної виробничої практикита захисту від радіації.Персонал
13 Всі виробничі операції має виконувати персонал, який додатково компетентний у питаннях захисту від радіації. Персонал, який задіяний у технологічному процесі, аналітичному контролі та видачі дозволу на випуск радіофармацевтичних препаратів повинен пройти відповідне навчання щодо специфічних аспектів системи управління якістю стосовно радіофармацевтичних препаратів. Уповноважена особа має нести повну відповідальність за видачу дозволуна випуск продукції.
14 Весь Персонал (включаючи зайнятий очищенням та технічним обслуговуванням), який працює в зонах, де виробляють радіоактивну продукцію, повинен пройти додаткове навчання, спеціальне для цих видів процедур та продукції.
15 Якщо виробничі технічні засоби експлуатують разом з дослідними інститутами, наукові співробітники повинні отримати необхідні знання з питаньGMP; при цьому функцією забезпечення якості у такому разі є огляд та затвердження дослідної діяльності для гарантування того, що така діяльність не становить будь-якої небезпеки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.Приміщення та обладнання
Загальні положення
16 Радіоактивну продукцію слід виробляти у контрольованих зонах (щодонавколишнього середовища та радіації). Всі етапи виробництва необхідно здійснювати за допомогою ізольованих технічних засобів, призначених тільки длярадіофармацевтичних препаратів.

17 Мають бути встановлені та впроваджені заходи для запобігання перехресній контамінації від персоналу, матеріалів, радіонуклідів тощо. У всіх можливих випадках слід використовувати закрите або утримуюче продукцію обладнання. При використанні обладнання відкритого типу чи при відкриванні обладнання слід застосовувати застережні заходи для мінімізації ризику контамінації. Оцінювання ризику має продемонструвати, що очікуваний рівень чистотинавколишнього середовища відповідає продукції, що виробляється.
18 Доступ до виробничих зон має бути через кімнати переодягання; вінмає бути дозволений тільки для уповноваженого на це персоналу.
19 Робочі місця та оточуюче їх середовище слід піддавати моніторингущодо рівня радіації, кількості часток та мікробіологічної чистоти, як встановленов ході кваліфікації експлуатаційних властивостей (PQ).
20 Слід виконувати програми профілактичного технічного обслуговування, калібрування та кваліфікації для гарантування того, що всі технічні засобита обладнання, використовувані у виробництві радіофармацевтичних препаратів, є придатними та кваліфікованими. Такі роботи має виконувати компетентний персонал; слід вести відповідні протоколи та журнали.
21 Мають бути вжиті запобіжні заходи для запобігання поширенню радіоактивної контамінації всередині технічних засобів. Слід мати в наявності відповідні контрольні засоби для визначення будь-якої радіоактивної контамінації як безпосередньо – з використанням радіаційних детекторів, так опосередковано – через рутинний відбір проб способом мазків.
22 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, якіконтактують з продукцією, не вступали в хімічні реакції, не виділяли і не абсорбували речовини так, щоб це могло впливати на якість радіофармацевтичнихпрепаратів.
23 Слід уникати рециркуляції повітря, що забирається з зон, де проводиться робота з радіоактивною продукцією, за винятком обґрунтованих випадків. Витяжні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб звести до мінімуму контамінацію навколишнього середовища радіоактивними частками тагазами; мають бути вжиті відповідні заходи для захисту контамінації контрольованих зон від контамінації частками та мікроорганізмами.
24 Щоб запобігти поширенню радіоактивних часток, може бути необхідним, щоб там, де знаходиться відкрита продукція, тиск повітря був нижчим порівняно з оточуючими зонами. При цьому все ж необхідно захищати продукціювід контамінації з навколишнього середовища. Цього можна досягнути, наприклад, застосуванням бар'єрної технології або повітряних шлюзів, що працюютьза принципом депресії (падіння тиску).Виготовлення стерильних радіофармацевтичних препаратів
25 Стерильні радіофармацевтичні препарати можуть бути поділені на такі, що виробляються в асептичних умовах, та ті, що піддають кінцевій стерилізації. Технічні засоби мають забезпечувати відповідний рівень чистоти навколишнього середовища, що є придатним для здійснюваних операцій. При вироб

ництві стерильної продукції вимоги до чистоти робочої зони, де продукція абоконтейнери можуть зазнавати впливу оточуючого середовища, мають відповідати умовам, наведеним у додатку 1 до цієї настанови.
26 При виробництві радіофармацевтичних препаратів для визначення необхідної різниці тиску, напрямку потоку повітря та його якості може бути застосоване оцінювання ризиків.
27 У разі використання закритих та автоматизованих систем (хімічнийсинтез, очищення, стерилізуюча фільтрація на лінії) достатнім є забезпеченняоточуючого середовища класу С (як правило, камера для роботи з високоактивними речовинами). Камери для роботи з високоактивними речовинами, коливони закриті, мають забезпечувати високий рівень чистоти повітря з фільтрацією повітря, що надходить. Роботи в асептичних умовах слід виконувати у зонікласу А.
28 Перед початком виробництва монтаж простерилізованого обладнаннята змінних блоків (трубопроводи, простерилізовані фільтри), а також подачуматеріалів (стерильних закритих та закупорених флаконів до закритих ліній подачі рідин) слід здійснювати в асептичних умовах.Документація
29 Всі документи, що стосуються виробництва радіофармацевтичнихпрепаратів, слід розробляти, переглядати, затверджувати та розповсюджувативідповідно до письмових методик.
30 Слід встановити та задокументувати специфікації для сировини, пакувальних матеріалів та матеріалів для маркування, критичної проміжної продукції та готових радіофармацевтичних препаратів. Також мають бути в наявностіспецифікації для будь-яких критичних матеріалів, що використовуються у процесі виробництва, таких як допоміжні засоби, ущільнювачі, стерильні фільтруючі комплекти, які можуть критично впливати на якість.
31 Мають бути встановлені критерії прийнятності для радіофармацевтичних препаратів, включаючи критерії для специфікації на момент випуску та дляспецифікації протягом терміну зберігання (приклади: хімічна ідентичність ізотопу, концентрація радіоактивного компонента, чистота, а також специфічнаактивність).
32 Протоколи експлуатації, очищення, санітарної обробки чи стерилізаціїта технічного обслуговування основного обладнання у доповнення до дати, часу та підписів осіб, що були задіяні у цій діяльності, якщо необхідно, мають містити найменування продукції та номер серії.
33 Протоколи слід зберігати протягом щонайменше 3 років, якщо інше невизначено чинним законодавством УкраїниN.Технологічний процес
34 Слід уникати одночасного виготовлення різних радіоактивних препаратів у тій самій робочій зоні (тобто, у камері для роботи з високоактивними

речовинами, камері з ламінарним потоком повітря), щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації радіоактивними речовинами або переплутування.
35 Особливу увагу слід приділяти валідації, включаючи валідаціюкомп'ютеризованих систем, яку слід проводити відповідно до додатка 11 цієїнастанови. Нові процеси виробництва мають пройти перспективну валідацію.
36 Критичні параметри, як правило, мають бути ідентифіковані до або підчас валідації; мають бути визначені діапазони параметрів, необхідні для забезпечення відтворюваності процесу.
37 Для препаратів, наповнення якими здійснюють в асептичних умовах,слід проводити випробування мембранних фільтрів на цілість, при цьому необхідно брати до уваги вимоги захисту від радіації та збереження стерильностіфільтра.
38 З огляду на радіаційне випромінювання прийнятним є маркування первинних контейнерів до початку виробництва. Стерильні порожні закриті контейнери можуть бути марковані з нанесенням частини інформації до наповнення за умови, що ця процедура не становить ризику для стерильності контейнерів та не перешкоджає візуальному контролю наповнених флаконів.Контроль якості
39 Деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути розподілені та застосовані на основі оцінки документації серії до завершення всіх хімічних тамікробіологічних випробувань. Видача дозволу на випуск радіофармацевтичних препаратів може відбуватися у два або більше етапів – до і після завершення всіх аналітичних випробувань:
a) оцінка призначеною особою протоколів виробництва серії, в яких мають бути відображені умови виробництва та проведені аналітичні випробування, до видачі дозволу на транспортування радіофармацевтичного препарату встатусі карантину до клінічного закладу;
b) оцінка остаточних аналітичних даних із забезпеченням того, що всі відхилення від нормальних процедур задокументовані, обгрунтовані й належнимчином дозволені до документованої сертифікації Уповноваженою особою. Якщо деяких результатів випробувань немає в наявності до використання препарату, Уповноважена особа повинна умовно сертифікувати препарат до його використання і остаточно сертифікувати препарат після отримання усіх результатів випробувань.
40 Більшість радіофармацевтичних препаратів призначені для використання протягом короткого часу, тому має бути чітко встановлений термін дії зурахуванням терміну зберігання радіоактивних ізотопів.
41 Радіофармацевтичні препарати, що містять радіонукліди з тривалимперіодом напіврозпаду, мають бути випробувані для підтвердження їх відповідності критеріям прийнятності до видачі дозволу на випуск та сертифікаціїУповноваженою особою.

42 Перед проведенням випробувань зразки можна зберігати, щоб забезпечити достатнє зниження радіоактивності. Всі випробування, включаючи випробування на стерильність, мають бути проведені якнайшвидше.
43 Мають бути письмові методики, де детально описано оцінювання виробничих та аналітичних даних, які слід розглянути до відвантаження серії.
44 Препарати, що не відповідають критеріям прийнятності, мають бутивідхилені. Якщо матеріал переробляють, слід використовувати заздалегідь розроблені методики, а готова продукція перед видачею дозволу на випуск має відповідати критеріям прийнятності. Повернені препарати не можна переробляти; їх слід зберігати як радіоактивні відходи.
45 В методиці також мають бути описані заходи, які слід вжити Уповноваженій особі у разі отримання незадовільних результатів випробувань (невідповідності специфікації) після відвантаження продукції, але до закінчення терміну придатності. Такі випадки необхідно розслідувати; мають бути вжиті необхідні попереджувальні та коригувальні заходи для запобігання таким випадкам. Цей процес має бути задокументованим.
46 У разі необхідності має бути надана інформація відповідальним особам клінічного закладу. Для полегшення цього процесу необхідно впровадитисистему простежуваності стосовно радіофармацевтичних препаратів.
47 Має бути система підтвердження якості вихідної сировини. Процедуразатвердження постачальників має включати оцінку, яка дає відповідні гарантіїтого, що матеріал постійно відповідає специфікаціям. Вихідну сировину, пакувальні матеріали та критичні допоміжні речовини та матеріали слід закуповувати у затверджених постачальників.Контрольні та архівні зразки
48 Для радіофармацевтичних препаратів слід зберігати достатню кількість зразків кожної серії виготовленої нерозфасованої продукції протягом щонайменше шести місяців після закінчення терміну придатності готового лікарського засобу, якщо інше не обгрунтовано через управління ризиками.
49 Зразки вихідної сировини, що не є розчинниками, газами або водою, використовуваної у виробничому процесі, слід зберігати щонайменше два роки післявидачі дозволу на випуск препарату. Цей період може бути скорочений, якщо період стабільності матеріалів, наведений у відповідній специфікації, є коротшим.
50 Шляхом погодження з регуляторним органом можуть бути визначеніінші умови щодо відбору проб та архівного зберігання вихідної сировини тапродукції, що виробляється індивідуально або у малих кількостях, або якщозберігання зразків може викликати особливі проблеми.Дистрибуція
51 Для радіофармацевтичних препаратів допускається дистрибуція готової продукції в контрольованих умовах до отримання результатів всіх належнихвипробувань за умови, що така продукція не може бути використана закладомодержувачем до отримання задовільних результатів випробувань та їх оцінкипризначеною особою.

Додаток 6
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО МЕДИЧНИХ ГАЗІВПринцип
Гази, на які поширюється визначення терміна "лікарські засоби", наведеного у розділі "Терміни та визначення понять", (надалі – медичні гази) мають відповідати вимогам чинного законодавства УкраїниN до лікарських засобів,включаючи вимоги до їх виробництва. У цьому додатку розглянуто виробництвогазів, що є діючими речовинами, а також виробництво медичних газів.
В кожному реєстраційному досьє має бути чітко визначене розмежуванняміж виробництвом діючої речовини та виробництвом лікарського засобу. Якправило, етапи виготовлення та очищення газу відносять до сфери виробництвадіючих речовин. Як лікарські засоби гази починають виробляти з етапу надходження з первинного контейнеру зберігання газу, призначеного для такого виробництва.
Виробництво газів як діючих речовин слід здійснювати відповідно до основних вимог, наведених в частині 2 цієї настанови, відповідних розділів цьогододатка, а також інших додатків до цієї настанови, якщо вони мають відношення до справи.
Виробництво медичних газів слід здійснювати згідно з основними вимогами, наведеними у частині 1 цієї настанови, відповідними розділами цього додатка, а також іншими додатками до цієї настанови, якщо вони мають відношення до справи.
У виняткових випадках безперервних процесів виробництва, де немаєможливості проміжного зберігання газів між виробництвом газу як діючої речовини та газу як лікарського засобу, увесь процес (починаючи з вихідної сировини для діючої речовини до готового лікарського засобу) має розглядатися яквиробництво лікарських засобів. Це має бути чітко зазначено у реєстраційномудосьє.
Цей додаток не поширюється на виробництво та обробку медичних газіву медичних закладах, якщо така діяльність не визначена як промислове приготування або виробництво. Однак відповідні розділи цього додатка можуть застосовуватись як основа для такої діяльності.Виробництво газів як діючих речовин
Гази як діючі речовини можуть бути отримані шляхом хімічного синтезуабо з природних джерел, за необхідності, із наступними етапами очищення (як,наприклад, за допомогою установок для розділення повітря).
1 Процеси виробництва газів як діючих речовин відповідно до цих двохметодів мають відповідати основним вимогам, наведеним у частині 2 цієї настанови. Однак:

a) вимоги щодо вихідної сировини для діючих речовин (частина 2 розділ7) не застосовують до виробництва газів як діючих речовин шляхом розділенняповітря (проте виробник має гарантувати, що якість навколишнього повітря євідповідною для встановленого процесу, і що будь-які зміни якості навколишнього повітря не вплинуть на якість діючих речовин, що є газами);
b) вимоги щодо подальшого випробування стабільності (частина 2, п.11.5), що здійснюється для підтвердження умов зберігання та дат закінченнятерміну придатності / повторних випробувань (частина 2, п. 11.6), не застосовують, якщо первинні дані випробування стабільності замінено даними наукової літератури (див. настанову CPMP/QWP/1719/00)1; та
1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.
c) до діючих речовин, що є газами, не застосовують вимоги щодо контрольних / архівних зразків (частина 2, п. 11.7), якщо не визначено інше.
2 Виробництво газів як діючих речовин із використанням безперервногопроцесу (наприклад, розділення повітря) слід піддавати безперервному моніторингу стосовно якості. Результати такого моніторингу необхідно зберігати способом, що дозволяє здійснювати оцінку тенденцій.
3 Додатково:
a) переміщення та доставка діючих речовин, що є газами в нерозфасованому виді, мають відповідати тим самим вимогам, які наведені нижче для медичних газів (пп. 19-21 цього додатку);
b) наповнення балонів або пересувних кріогенних ємностей газами, що єдіючими речовинами, має відповідати тим самим вимогам, які наведені для медичних газів (пп. 22-37 цього додатку), а також вимогам розділу 9 частини 2.Виробництво медичних газів
Виробництво медичних газів, як правило, здійснюють в закритому обладнанні. Відповідно, контамінація продукції з навколишнього середовища є мінімальною. Однак може виникати ризик контамінації (або перехресної контамінації іншими газами), зокрема, у разі повторного використання контейнерів.
4 Вимоги, що висувають до балонів, також слід застосовувати до груп балонів (за винятком зберігання та транспортування під накриттям).Персонал
5 Весь персонал, задіяний у виробництві та дистрибуції медичних газів,має пройти належне навчання з питань GMP, що є специфічними для цього виду продукції. Персонал має усвідомлювати критично важливі аспекти та потенційну небезпеку для пацієнтів через таку продукцію. У програми навчання слідзалучати також водіїв транспортних засобів з цистернами.
6 Персонал підрядників, який може впливати на якість медичних газів(наприклад персонал, що здійснює технічне обслуговування балонів або клапанів), має пройти відповідне навчання.
Приміщення та обладнання
Приміщення
7 Балони та пересувні кріогенні ємності слід перевіряти, готувати, наповнювати та зберігати у зонах, відокремлених від тих, де проводиться робота знемедичними газами; не допускається переміщення балонів / пересувних кріогенних ємностей між цими зонами. Проте може бути прийнятним проведенняперевірки, підготування, наповнення та зберігання інших газів в тих самих зонах за умови їх відповідності специфікаціям на медичні гази, а також якщо виробничі операції здійснюють відповідно до вимог GMP.
8 Приміщення мають бути достатньої площі для операцій з виробництва,випробування та зберігання, щоб запобігти будь-якому ризику переплутування.Приміщення мають бути спроектовані таким чином, щоб забезпечувати:
a) окремі марковані зони для різних газів;
b) чітку ідентифікацію та відокремлення балонів / пересувних кріогеннихємностей на різних стадіях процесу (наприклад, «очікує перевірки», «очікує наповнення», «карантин», «сертифікований», «відбракований», «готовий до відправки»).
Метод, що використовується для досягнення такого багаторівневого відокремлення, буде залежати від природи, масштабу та складності операцій у цілому. Можна використовувати маркування зон з розміткою на підлозі, перегородки, бар'єри, знаки та етикетки або інші відповідні заходи.
9 Порожні балони / кріогенні ємності для використання вдома після сортування або технічного обслуговування та наповнені балони / кріогенні ємностідля використання вдома слід зберігати під накриттям, захищеними від несприятливих погодних умов. Наповнені балони / пересувні кріогенні ємності слідзберігати таким чином, щоб гарантувати їх доставку у чистому стані, що відповідає тим умовам, в яких їх будуть використовувати.
10 Відповідно до реєстраційного досьє слід забезпечити спеціальні умовизберігання (наприклад, для газових сумішей, в яких відбувається розділення фазпри заморожуванні).Обладнання
11 Обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб гарантувати, щоналежним газом наповнюють належний контейнер. Як правило, не має бути перехресних з'єднань між трубопроводами, по яких проходять різні гази. Якщотакі з'єднання необхідні (наприклад, обладнання для наповнення сумішшю газів), за допомогою кваліфікації слід гарантувати відсутність ризику перехресноїконтамінації між різними газами. Крім того, колектори мають бути обладнаніспеціальними засобами для з'єднання. Вимоги до цих засобів для з'єднанняможуть міститися у національних або міжнародних стандартах. Використаннязасобів для з'єднання, що відповідають різним стандартам, на одній дільницідля наповнення має бути ретельно контрольованим, так як і використання адаптерів, необхідних у деяких випадках для приєднання до специфічних засобівдля з'єднування системи наповнення.

12 Резервуари та цистерни мають бути призначені тільки для одного газупевної якості. Однак медичні гази можна зберігати або транспортувати в тихсамих резервуарах, інших контейнерах, використовуваних для проміжного зберігання, або у тих самих цистернах, що використовуються для немедичних газів, за умови, що якість останніх щонайменше еквівалентна якості медичногогазу, та забезпечується дотримання норм GMP. В таких випадках слід задіяти тазадокументувати управління ризиками для якості.
13 Загальна система постачання газу до колекторів для медичного та немедичного газів є прийнятною лише тоді, коли існує валідований метод, що запобігає зворотному потоку з лінії газу немедичного призначення до лінії медичного газу.
14 Колектори для наповнення мають бути призначені тільки для одногомедичного газу або для певної суміші медичних газів. У виняткових випадкахнаповнення газами для використання в інших медичних цілях із застосуваннямколекторів, призначених для медичних газів, може бути прийнятним за умовобгрунтування та здійснення під контролем. У такому разі якість немедичногогазу має бути щонайменше еквівалентна необхідній якості медичного газу, тамає забезпечуватись виконання норм GMP. Наповнення слід здійснювати запринципом кампаній.
15 Операції з ремонту та технічного обслуговування обладнання (включаючи очистку та прочищення) не мають несприятливо впливати на якість медичних газів. Зокрема у методиках мають бути описані заходи, що необхідновжити після операцій з ремонту та технічного обслуговування, пов'язаних з порушенням цілості системи. Спеціально має бути доказано, що обладнання вільне від будь-якої контамінації, яка може вплинути на якість готового препаратуперед видачею дозволу на його використання. Слід зберігати протоколи.
16 У методиці мають бути описані заходи, що слід вжити при поверненніцистерни для роботи з медичними газами (після транспортування немедичногогазу в умовах, наведених у п. 12 цього додатка, або після операції з технічногообслуговування). Така процедура має включати аналітичні випробування.Документація
17 Дані, включені до протоколів щодо кожної серії балонів / пересувнихкріогенних ємностей, мають забезпечувати можливість простеження кожногонаповненого контейнера стосовно важливих аспектів відповідних операцій знаповнення. Як правило, має бути зафіксована така інформація:
a) найменування препарату;
b) номер серії;
c) дата й час операції з наповнення;
d) ідентифікація особи (осіб), яка(і) виконувала(ли) кожний важливийетап (наприклад, очищення ліній, отримання, підготування перед наповненням,наповнення тощо);
e) посилання на номер(и) серії (серій) газу (газів), використаного(их) дляоперації з наповнення, відповідно до п. 22 цього додатка, включаючи статус;

f) використане обладнання (наприклад, колектор для наповнення);
g) кількість балонів / пересувних кріогенних ємностей до наповнення,включаючи ідентифікаційні дані кожної ємності та місткість за водою;
h) операції, що виконані до наповнення (див. п. 30 цього додатка);
i) ключові параметри, необхідні для забезпечення належного наповненняза стандартних умов;
j) результати відповідних перевірок для гарантії того, що балони / пересувні кріогенні ємності були наповнені;
k) зразок етикетки серії;
l) специфікація готового препарату та результати випробувань з контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання для випробувань);
m) кількість відбракованих балонів / пересувних кріогенних ємностей з зазначенням їх індивідуальних ідентифікаційних даних та причин відбракування;
n) детальні дані щодо будь-яких проблем та незвичних подій, а також підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та
o) підтвердження сертифікації Уповноваженою особою, дата і підпис.
18 Слід зберігати протоколи щодо кожної серії газу, призначеного до постачання у резервуари медичного закладу. Такі протоколи, як правило, маютьвключати наступну інформацію (пункти, що слід протоколювати, можуть сильно відрізнятися залежно від національного законодавства):
a) найменування препарату;
b) номер серії;
c) ідентифікаційна інформація щодо резервуару (цистерни), де знаходиться сертифікована серія;
d) дата й час операції з наповнення;
e) ідентифікація особи (осіб), яка(і) здійснила(и) наповнення резервуару(цистерни);
f) посилання на резервуар (цистерну), звідки проводилося наповнення,посилання на газ, що використовувався для наповнення;
g) відповідна детальна інформація стосовно операції з наповнення;
h) специфікація готового препарату та результати випробувань з контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання для випробувань);
i) детальні дані щодо будь-яких проблем та незвичайних подій, а такожпідписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та
j) підтвердження сертифікації Уповноваженою особою, дата і підпис.Технологічний процес
Переміщення та поставка кріогенних та зріджених газів
19 Переміщення кріогенних або зріджених газів з місця первинного зберігання, включаючи контроль перед переміщенням, має відбуватися у відповідності з валідованими процедурами, розробленими для запобігання можливостіконтамінації. Трубопроводи, по яких переміщується газ, мають бути обладнані

незворотними клапанами або відповідними альтернативними пристроями.Гнучкі з'єднання, з'єднувальні шланги та засоби для з'єднування перед використанням мають бути промиті потоком відповідного газу.
20 Передаточні шланги, що використовуються для наповнення резервуарів та цистерн, мають бути обладнані засобами для з'єднування, специфічнимидля даної продукції. Використання адаптерів, що дозволяють приєднання резервуарів до цистерн, не призначених для тих самих газів, слід належним чиномконтролювати.
21 Поставлений газ може бути добавлений у резервуари, що містять тойсамий газ певної якості, за умови проведення випробування проби поставленого газу, щоб гарантувати його прийнятну якість. Ця проба може бути відібраназ газу, що має бути поставлений, або з резервуару-приймача після постачання.
Примітка. Див. спеціальні умови у п. 42 цього додатка стосовно наповнення резервуарів, що зберігаються у споживачів, у приміщеннях споживачів.Наповнення та маркування балонів та пересувних кріогеннихємностей
22 Перед наповненням балонів та пересувних кріогенних ємностей серія(серії) газу (газів) мають бути визначені, проконтрольовані відповідно до специфікацій та затверджені до наповнення.
23 У разі безперервних процесів, визначення яких наведено у розділі«Принцип», мають бути у наявності відповідні точки контролю у процесі виробництва для забезпечення відповідності газу специфікаціям.
24 Балони, пересувні кріогенні ємності та клапани мають відповідативстановленим технічним специфікаціям та відповідним вимогам реєстраційногодосьє. Вони мають бути призначені тільки для одного медичного газу або даноїсуміші медичних газів. Балони мають бути певного кольору згідно з відповідними стандартами. Для забезпечення адекватного захисту від контамінації бажано, щоб балони були обладнані клапанами утримання мінімального тиску змеханізмами запобігання зворотному потоку.
25 Балони, пересувні кріогенні ємності та клапани слід перевіряти передпершим використанням у виробництві та обслуговувати належним чином. Якщовикористовуються вироби медичного призначення із маркуванням СЕ, технічнеобслуговування слід здійснювати згідно з інструкціями виробника.
26 Операції з перевірки та технічного обслуговування не мають негативно впливати на якість та безпеку лікарського засобу. Для випробувань балонівгідростатичним тиском слід використовувати воду, як мінімум, питної якості.
27 Для впевненості у відсутності контамінації водою або іншими забруднюючими речовинами до встановлення клапана балони мають підлягати внутрішньому візуальному огляду, що є складовою частиною перевірок та технічногообслуговування. Огляд балонів слід здійснювати у таких випадках:
• якщо вони нові та перший раз використовуються для медичних газів;
• після випробування гідростатичним тиском або проведення еквівалентного випробування із демонтажем клапана;

• кожного разу при заміні клапана.
Після встановлення клапан має знаходитись у закритому стані для запобігання будь-якій контамінації, що може потрапити в балон. У разі виникненнябудь-яких сумнівів щодо внутрішнього стану балона, клапан має бути демонтований, а балон підданий внутрішньому огляду для забезпечення впевненості увідсутності контамінації.
28 Операції з технічного обслуговування та ремонту балонів, пересувнихкріогенних ємностей та клапанів входять до сфери відповідальності виробникалікарського засобу. У разі виконання цих робіт за контрактом їх мають виконувати тільки затверджені виконавці; слід укласти контракти, що містять технічніугоди. Необхідно проводити аудит виконавців для гарантування додержанняними відповідних стандартів.
29 Має бути система для забезпечення простежуваності балонів, пересувних кріогенних ємностей та клапанів.
30 Перевірки, здійснювані перед наповнюванням, мають включати:
a) у разі балонів перевірка згідно з встановленою процедурою для гарантування наявності остаточного надлишкового тиску для кожного балона;
• якщо балон обладнано клапаном утримання мінімального тиску, то привідсутності сигналу, що свідчить про наявність остаточного надлишкового тиску, має бути проведена перевірка коректної роботи клапана; якщо клапан нефункціонує належним чином, балон має бути відправлений на технічне обслуговування,
• якщо балон не обладнаний клапаном утримання мінімального тиску, і вбалоні не виявлено остаточного надлишкового тиску, такий балон має бути відставлений для проведення додаткових заходів з метою перевірки відсутностіконтамінації водою чи іншими забруднюючими речовинами. Додаткові заходиможуть включати візуальний внутрішній огляд, що проводиться після очищення з використанням валідованого методу;
b) перевірка для гарантування того, що всі етикетки попередньої серії були видалені;
c) перевірка того, що всі пошкоджені етикетки щодо препарату були видалені та замінені;
d) зовнішній візуальний огляд кожного балона, пересувної кріогенної ємності та клапана на наявність вищерблень, зварювальних пропалень, відколів,інших пошкоджень та контамінації будь-якими маслами або мастилами; принеобхідності має бути проведене очищення;
e) перевірка вихідного патрубка кожного балона або пересувної кріогенної ємності на відповідність типу засобу для з'єднання конкретному газу, щонаповнюється;
f) перевірка дати наступного випробування клапана (для клапанів, що підлягають періодичному випробуванню);
g) перевірка балонів або пересувних кріогенних ємностей для гарантування того, що проведені всі випробування згідно з національними або міжна

родними вимогами (наприклад, випробування гідростатичним тиском або еквівалентне випробування для балонів), та що ці випробування є чинними;
h) перевірка того, що кожний балон має колір відповідно до реєстраційного досьє (кольорове кодування згідно з відповідними національними / міжнародними стандартами).
31 Для операцій з наповнення має бути визначена серія.
32 З метою мінімізації ризику контамінації балони, що повертають дляповторного наповнення, мають бути ретельно підготовлені згідно з процедурами, визначеними в реєстраційному досьє. Такі процедури, що мають включатиоперації з відкачування та/або прочищення, мають бути валідовані.
Примітка. Для стиснених газів слід досягати максимальної теоретичної домішки до500 ppm (об/об) для тиску наповнення 200 бар при температурі 15 °C (та еквівалентне значеннядля інших тисків наповнення).
33 З метою мінімізації ризику контамінації пересувні кріогенні ємності,що повертають для повторного наповнення, мають бути ретельно підготовленізгідно з процедурами, визначеними у реєстраційному досьє. Зокрема, пересувніємності, в яких відсутній остаточний тиск, мають бути підготовлені із використанням валідованого методу.
34 Слід проводити відповідні перевірки для гарантування того, що коженбалон / пересувна кріогенна ємність були правильно наповнені.
35 Кожен наповнений балон до встановлення пристрою контролю першого відкривання (див. п. 36 цього додатка) має бути випробуваний на наявністьвитікання з використанням відповідного методу. Метод випробування не маєпривносити будь-яку контамінацію на вихідний патрубок клапана; якщо необхідно, таке випробування слід здійснювати після відбору будь-яких проб дляконтролю якості.
36 Після наповнення клапани балонів мають бути закриті ковпачками з метою захисту вихідних патрубків від забруднення. На балони та пересувні кріогенніємності мають бути встановлені пристрої контролю першого відкривання.
37 Кожен балон або пересувна кріогенна ємність мають бути промарковані за допомогою етикеток. Номер серії та термін придатності можуть бутивказані на окремій етикетці.
38 У разі виробництва медичних газів шляхом змішування двох або більшерізних газів (на лінії перед наповненням або безпосередньо у балонах) процесзмішування має бути валідованим для гарантії того, що гази належним чиномзмішані у кожному балоні та забезпечена однорідність суміші.Контроль якості
39 Кожна серія медичного газу (балони, пересувні кріогенні ємності, резервуари у медичних закладах) має бути випробувана відповідно до вимог реєстраційного досьє та сертифікована.
40 Якщо інше не обумовлене вимогами реєстраційного досьє, план відбору проб та аналізи, що виконуються у разі балонів, мають відповідати наступним вимогам:

a) у разі наповнення тільки одного медичного газу у балони із використанням колектора, до якого одночасно приєднують декілька балонів, газ щонайменше з одного балона з кожного циклу наповнення має бути випробуванийщодо ідентифікації та кількісного визначення кожний раз, коли відбуваєтьсязаміна групи балонів на колекторі;
b) у разі наповнення тільки одного медичного газу у балони, коли одночасно наповнюється лише один балон, газ щонайменше з одного балона для кожного безперервного циклу наповнень має бути випробуваний щодо ідентифікації та кількісного визначення. Прикладом безперервного циклу наповнень можебути виробництво протягом однієї робочої зміни, коли задіяні ті самі персонал,обладнання та серія газу, що наповнюється;
c) у разі виробництва медичного газу шляхом змішуванням двох або більше газів у балоні при наповненні з одного колектора газ з кожного балона маєбути випробуваний щодо кількісного визначення та ідентифікації кожного компонента суміші газів. Щодо допоміжних речовин, у разі їх наявності, випробування на ідентичність може проводитись для одного балона з циклу наповненняна колекторі (або для кожного безперервного циклу наповнення у разі одночасного наповнення лише одного балона). У разі використання валідованих автоматизованих систем наповнення випробуванням може підлягати менша кількість балонів;
d) стосовно заздалегідь змішаних газів слід дотримуватись тих самихпринципів, що й до наповнення тільки одного газу, якщо на лінії здійснюєтьсябезперервний контроль суміші газів для наповнення.
Стосовно заздалегідь змішаних газів слід додержуватися тих самих принципів, що й для медичних газів, змішування яких здійснюється в балонах, якщона лінії відсутній безперервний контроль суміші газів для наповнення.
Слід проводити випробування на вміст води, якщо не встановлено інше.
Може бути доведена можливість використання інших процедур відборупроб та випробувань, які надають щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.
41 Якщо в реєстраційному досьє не висунуто інших вимог, завершальнівипробування щодо пересувних кріогенних ємностей мають включати випробування на ідентичність та кількісне визначення в кожній ємності. Випробуванняпо серіях можна проводити тільки тоді, коли перед повторним наповненням буладоказана відповідність критичних характеристик залишкового газу у кожній ємності.
42 Відбір проб після повторного наповнення на місці використання кріогенних ємностей, що зберігалися у споживачів (резервуари медичних закладівабо кріогенні ємності для використання вдома), зі спеціально призначених цистерн не є необхідним за умови наявності сертифіката аналізу вмісту цистерни,що супроводжує поставку. Однак має бути доказано, що якість газу у ємностяхзалишається відповідною специфікації після послідовних повторних наповнень.
43 Контрольні та архівні зразки не є необхідними, якщо не визначено інше.

44 Подальше випробування стабільності не є необхідним, якщо первиннівипробування стабільності замінено даними наукової літератури (див. настанову CPMP/QWP/1719/00) 1.
1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.Транспортування упакованих газів
45 Наповнені газові балони та кріогенні ємності для використання вдомамають бути захищені під час транспортування таким чином, щоб, зокрема, вонидоставлялися до споживачів у чистому стані, сумісному з тими умовами, в якихвони будуть використовуватися.

Додаток 7
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯПринцип
Контроль вихідної сировини, зберігання та обробка набувають особливого значення при виробництві лікарських засобів рослинного походження у зв'язку з їх непростим складом та змінним характером.
«Вихідною сировиною» при виробництві лікарського засобу рослинногопоходження1 може бути лікарська рослина, рослинна субстанція (рослинна сировина)2 або рослинний препарат*. Рослинна сировина має бути належної якості, а дані, що це підтверджують, мають бути надані виробнику рослинного препарату/лікарського засобу рослинного походження. Для забезпечення постійноїякості рослинної сировини може знадобитися більш детальна інформація щодовиробництва сільськогосподарської продукції. Відбір насіння, умови культивування та збирання врожаю є важливими аспектами якості рослинної сировини таможуть впливати на постійність готового препарату. У Настанові СТ-Н МОЗУ42-4.5:2012 «Лікарські засоби. Належна практика культивування та збираннявихідної сировини рослинного походження», гармонізованої з документомEMEA/HMPC/246816/2005 «Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin», надані рекомендації щодовідповідної системи забезпечення якості з питань належної практики вирощування та збирання.
1 Якщо не зазначено інше, то в цьому додатку термін «лікарський засіб рослинногопоходження /рослинний препарат» включає «традиційний лікарський засіб рослинного походження / традиційний рослинний препарат».
2 Терміни «herbal substance» («рослинна субстанція (рослинна сировина)») та «herbalpreparation» («рослинний препарат»), що встановлені у Директиві 2004/24/ЕС, вважаютьсяеквівалентними термінам Європейської Фармакопеї «herbal drug» та «herbal drug preparation»відповідно.
Цей додаток застосовний до вихідних матеріалів рослинного походження:лікарських рослин, рослинних субстанцій (рослинної сировини) або рослиннихпрепаратів.
Примітка. В ЄС цей додаток вводять в дію з 01 вересня 2009 р.

 

Приміщення та обладнання
Зони зберігання
1 Рослинні субстанції (рослинну сировину) слід зберігати в окремих зонах. Зона зберігання має бути обладнана таким чином, щоб забезпечити захист від проникнення комах або тварин, особливо гризунів. Необхідно вжити ефективних заходів щодо запобігання поширенню будь-яких таких тварин та мікроорганізмів, що потрапили разом із рослинною сировиною, щодо запобіганняферментації та росту плісняви, а також перехресній контамінації. Слід використовувати різні закриті зони для карантину рослинної сировини, що надходить,та дозволеної (затвердженої) рослинної сировини.
2 Зона зберігання має бути добре вентильованою; контейнери слід розміщати таким чином, щоб забезпечити вільну циркуляцію повітря.
3 Особливу увагу слід приділяти чистоті й належному обслуговуваннюзон зберігання, особливо там, де утворюється пил.
4 Для зберігання рослинних субстанцій (рослинної сировини) та рослинних препаратів можуть бути потрібні особливі умови щодо вологості, температури і захисту від світла; такі умови необхідно забезпечувати і контролювати.Виробнича зона
5 Для полегшення очищення і попередження перехресної контамінації підчас відбору проб, зважування, змішування та операцій з обробки рослинної сировини та рослинних препаратів, коли може утворюватися пил, необхідні особливі запобіжні заходи, наприклад, вилучення пилу, використання спеціальнопризначених приміщень тощо.Обладнання
6 Обладнання, фільтрувальні матеріали тощо, які використовують у виробничому процесі, мають бути сумісними з розчинником-екстрагентом для запобігання будь-якому виділенню або небажаній абсорбції субстанції, що можуть вплинути на продукцію.Документація
Специфікації на вихідні матеріали
7 Виробники лікарських засобів рослинного походження мають гарантувати, що вони використовують тільки такі вихідні матеріали рослинного походження, які вироблено відповідно до GMP і реєстраційного досьє. Слід мати внаявності вичерпну документацію стосовно аудитів постачальників вихідних матеріалів рослинного походження, проведених або самим виробником лікарськогозасобу рослинного походження, або за його дорученням. «Аудиторський слід»стосовно діючих речовин є основоположним для якості вихідних матеріалів. Виробник має гарантувати, що постачальники рослинної сировини/препарату працюють відповідно до належної практики вирощування і збирання.
8 Щоб задовольняти вимогам, встановленим у частині 1 (розділ 4) цієї настанови, специфікації на рослинну сировину/препарати мають містити:
– наукову назву рослини відповідно до бінарної системи (род, вид, підвид/різновид, а також автор (наприклад, Linnaeus); за необхідності також сліднадати іншу інформацію, що має відношення до справи, таку як назва культурного сорту рослини та хемотип;

– докладні дані про походження рослини (країна або регіон зростання чикультивування, час збору, методики збору, ймовірно використовувані пестициди, можливе радіоактивне забруднення та ін.);
– відомості про те, яку(і) частину(и) рослини використовують;
– інформацію про спосіб сушіння, якщо використовують висушені рослини;
– опис рослинної сировини та її макро- і мікроскопічної експертизи;
– відомості про необхідні випробування на ідентичність, включаючи принеобхідності тести ідентифікації для інгредієнтів з відомою терапевтичною активністю або маркерів. Якщо рослинну сировину можна фальсифікувати/підмінити, то необхідні специфічні диференціальні тести. Для ідентифікаціїу розпорядженні має бути стандартний автентичний зразок;
– вміст вологи у рослинній субстанції, що визначають відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншоївідповідної фармакопеїN;
– методики кількісного визначення компонентів із відомою терапевтичною активністю або, якщо необхідно, маркерів; методи, придатні для визначення можливої контамінації пестицидами та межі прийнятності відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншоївідповідної фармакопеїN або, при відсутності у фармакопеях, відповідний валідований метод, якщо не обґрунтовано інше;
– методики випробувань для визначення грибкової і/або мікробної контамінації, включаючи афлатоксини, інші мікотоксини та інвазію паразитами, а також прийнятні межі, якщо необхідно;
– методики випробувань на наявність токсичних металів, а також на ймовірні контамінанти і домішки;
– методики випробувань на наявність сторонніх матеріалів;
– будь-який інший додатковий тест відповідно до загальної статті Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN щодо рослинних субстанцій або до окремої монографії на рослинну субстанцію, якщо необхідно.
Будь-яку проведену обробку для зниження грибкової/мікробної контамінації або іншої інвазії слід документувати. Необхідно мати в розпорядженніспецифікації для таких процедур, які мають включати докладні відомості пропроцес і випробування, а також межі залишкової контамінації.Технологічні інструкції
9 В технологічних інструкціях мають бути описані різні операції, здійснювані з рослинною сировиною, такі, як очищення, сушіння, здрібнювання іпросіювання із зазначенням часу і температур сушіння, а також методів, що використовуються для контролю розмірів шматочків або часток.
10 Зокрема, мають бути письмові інструкції та протоколи, які гарантують,що кожний контейнер з рослинною сировиною перевірений з метою виявленнябудь-якої фальсифікації/підміни або наявності сторонніх матеріалів, таких як

шматочки металу або скла, частини тварин або їх екскременти, камінці, пісок таін., або потерухи та ознак гниття.
11 У технологічних інструкціях також має бути описано надійне просіювання або інші методи вилучення сторонніх матеріалів та відповідні методикиочищення/відбору матеріалу рослинного походження перед його зберіганням якдозволеної рослинної сировини або перед початком виробництва.
12 Що стосується виробництва рослинних препаратів, то інструкції мають містити докладні відомості про розчинник, час і температуру екстрагування, інформацію про будь-які стадії концентрування і використовувані способи.Контроль якості
Відбір проб
13 Беручи до уваги той факт, що лікарські рослини/рослинна сировина заприродою є гетерогенними, відбір проб із них має здійснювати з особливоюстаранністю персонал, який володіє особливими навиками. Кожну серію слідідентифікувати за документацією саме на цю серію.
14 Необхідно, щоб був стандартний зразок рослинного матеріалу, особливо в тих випадках, коли рослинна сировина не описана в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України чи іншій відповіднійфармакопеїN. Якщо використовують порошок, то потрібні зразки не подрібненої рослинної сировини.
15 Персонал відділу контролю якості повинен мати навички і досвід специфічної експертизи рослинної сировини, рослинних препаратів та/або лікарських засобів рослинного походження для того, щоб уміти проводити випробування з ідентифікації і визначати фальсифікацію, наявність росту грибів, інвазії,неоднорідність поставленої сировини тощо.
16 Ідентичність і якість рослинної сировини, рослинних препаратів і лікарських засобів рослинного походження слід визначати згідно з відповідниминастановами з якості та зі специфікаціями на лікарські засоби рослинного походження і на традиційні лікарські засоби рослинного походження1, а також,якщо необхідно, відповідно до окремих монографій Європейської Фармакопеї,Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN.
1 Див. настанови CPMP/QWP/2819/00 и CPMP/QWP/2820/00 в розділі «Нормативніпосилання». Рекомендується додатково користуватися зазначеними настановами до прийняття в Україні гармонізованих с ними нормативних документів.

Додаток 8
(обов'язковий)ВІДБІР ПРОБ ВИХІДНОЇ СИРОВИНИ
ТА ПАКУВАЛЬНИХ МАТЕРІАЛІВПринцип
Відбір проб є важливою операцією, при якій відбирається лише невеликачастина серії. Обґрунтовані висновки щодо всієї серії не можуть ґрунтуватисяна випробуваннях, проведених на нерепрезентативних пробах. Таким чином,правильний відбір проб є невід'ємною частиною системи забезпечення якості.
Примітка. Відбір проб розглядається в розділі 6 частини 1 цієї настанови (див. пп.6.11-6.14). Цей додаток містить додаткові вимоги щодо відбору проб вихідної сировини тапакувальних матеріалів.Персонал
1 Персонал, який проводить відбір проб, повинен пройти початкове навчання та в подальшому регулярно навчатися дисциплінам, що мають відношення до правильного відбору проб. Таке навчання має включати:
– плани відбору проб;
– письмові методики з відбору проб;
– технічні прийоми та обладнання для відбору проб;
– ризик перехресної контамінації;
– застережні заходи щодо нестабільних і/або стерильних речовин;
– важливість візуального огляду зовнішнього вигляду матеріалів, тари йетикеток;
– важливість протоколювання будь-яких непередбачених або незвичайних обставин.Вихідна сировина
2 Ідентичність усієї серії вихідної сировини, як правило, може бути гарантована лише тоді, коли окремі проби були відібрані з усіх ємностей, і випробування на ідентичність проведене для кожної проби. Допускається відбиратипроби лише з частини ємностей, якщо розроблена методика, яка пройшла валідацію і гарантує, що жодна ємність із вихідною сировиною не була неправильно маркована.
3 При такій валідації слід враховувати принаймні наступні аспекти:
– характер і статус виробника і постачальника, а також їх розуміння вимог GMP у фармацевтичній промисловості;
– систему забезпечення якості виробника вихідної сировини;
– умови виробництва, при яких вихідну сировину виготовляють і контролюють;
– природу вихідної сировини і лікарських засобів, для виробництва якихїї буде використано.

При такій системі методика, що пройшла валідацію і звільняє від проведення випробувань для ідентифікації вихідної сировини в кожній ємності, яканадходить, може бути прийнята для:
– вихідної сировини, що надходить від одного виробника або з одного заводу;
– вихідної сировини, що надходить безпосередньо від виробника або вємності, запечатаній виробником, якщо є впевненість у її достовірності, та якщопроводяться регулярні аудити системи забезпечення якості виробника покупцем (виробником лікарського засобу) або офіційно акредитованим органом.
Така методика не може задовільно пройти валідацію і бути прийнята для:
– вихідної сировини, що постачається посередниками, такими як брокери,коли виробник невідомий або не піддається аудиту;
– вихідної сировини, що використовується для виготовлення парентеральних лікарських засобів.
4 Якість серії вихідної сировини може бути оцінена при відборі й випробуванні репрезентативної проби. З цією метою можуть бути використані проби,відібрані для ідентифікаційних випробувань. Кількість проб, відібраних дляприготування репрезентативної проби, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб. Кількість окремих проб, що можуть бути змішані дляформування складової проби, також має бути визначена з урахуванням природиматеріалу, відомостей про постачальника й однорідності складової проби.Пакувальні матеріали
5 У плані відбору проб пакувальних матеріалів має бути враховане принаймні нижчезазначене: отримана кількість, необхідна якість, характер матеріалу (наприклад, первинний пакувальний матеріал і/або друкований пакувальний матеріал), способи виготовлення, а також відомості про систему забезпечення якості виробника пакувальних матеріалів, що грунтуються на результатахаудитів. Кількість проб, що відбирають, має бути визначена статистично і зазначена в плані відбору проб.

Додаток 9
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО РІДИН, КРЕМІВ ТА МАЗЕЙПринцип
При виробництві рідин, кремів, мазей та інших м'яких лікарських засобівN існує особливо великий ризик мікробної та іншої контамінації.Отже, необхідні особливі заходи для запобігання будь-якій контамінації.
М'які лікарські засоби мають специфічні реологічнівластивості і у більшості випадків є гетерогенними дисперсними системами. Тому особливу увагу слід приділяти правильному веденню технологічного процесу, обладнанню, щозастосовується, і температурним режимам зберігання продукції, щоб уникнути неоднорідності через нерівномірний розподіл компонентів, утворення газових емульсій, дестабілізації дисперсних систем N.Приміщення та обладнання
1 Для виготовлення і транспортування продукції з метою її захисту відконтамінації рекомендується використання закритих систем. Виробничі зони,де продукція або відкриті контейнери не захищені від впливу навколишньогосередовища, як правило, слід ефективно вентилювати відфільтрованим повітрям.
2 Ємності, контейнери, трубопроводи і насоси мають бути сконструйовані та встановлені таким чином, щоб їх легко було очищати і при необхідностіпіддавати санітарній обробці. Зокрема, у конструкції обладнання необхіднозвести до мінімуму «мертві» зони або дільниці, у яких могли б накопичуватисязалишки продукції, створюючи середовище для розмноження мікроорганізмів.
3 По можливості, слід уникати використання скляної апаратури. Частиниобладнання, що контактують із продукцією, як правило, мають бути виготовлені з високоякісної неіржавіючої сталі.Технологічний процес
4 Необхідно встановлювати і контролювати якість використовуваної водищодо хімічної і мікробіологічної чистоти. Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лікарські засоби.Якість води для застосування у фармації»N. При обслуговуваннісистем водопостачання необхідно виявляти обережність для запобігання ризикурозмноження мікроорганізмів. Після будь-якої хімічної санітарної обробки систем водопостачання потрібно проводити їх промивання згідно з методикою, щопройшла валідацію, яка забезпечує ефективне вилучення дезінфікуючого засобу.
5 Якість матеріалів, отриманих у ємностях ангро, необхідно перевірятиперед тим, як вони будуть уміщені в ємності для зберігання.
6 При транспортуванні матеріалів по трубопроводах необхідно забезпечити їх доставку точно за місцем призначення.
7 Матеріали (картон, дерев'яні стружки та ін.), від яких можливе відділення волокон або інших забруднювальних речовин, не мають знаходитися взонах, де продукція або чисті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища.
8 Під час фасування необхідно забезпечити збереження однорідності сумішей, суспензій тощо. Процеси змішування і фасування мають пройти валідацію. Для гарантування збереження однорідності особлива ретельність необхідна на початку та у кінці процесу фасування, а також після перерв у роботі.
9 Якщо нерозфасовану продукцію негайно не фасують N, аготову продукцію негайно не пакують, то слід встановити максимальні терміний умови їх зберігання і суворо їх дотримуватись.

Додаток 10
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО ДОЗОВАНИХ АЕРОЗОЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВПІД ТИСКОМ ДЛЯ ІНГАЛЯЦІЙПринцип
Виробництво аерозольних препаратів під тиском із дозуючими клапанами, що призначені для інгаляцій, вимагає особливої уваги через специфічнийхарактер цієї лікарської форми. Його необхідно здійснювати за умов, що зводять до мінімуму контамінацію мікроорганізмами і частками. Дуже важливо також забезпечити якість деталей клапана, для суспензій – однорідність, а уразі подвійного наповнення – точну масу кожної дозиN.Загальні вимоги
1 Раніше існувалиN два поширених методи виробництва та наповнення, а саме:
а) система подвійного наповнення (наповнення під тиском). Діючу речовину суспендують у пропеленті з високою температурою кипіння, дозу суспензії подають у контейнер, вставляють та затискують клапан і через шток клапанавводять пропелент із низькою температурою кипіння для отримання готовогопрепарату. При цьому підтримують достатньо низьку температуру суспензіїдіючої речовини в пропеленті для зниження втрат за рахунок випаровування;
b) процес однократного наповнення (холодне наповнення). Діючу речовину суспендують у суміші пропелентів і тримають суспензію під тиском абопри низькій температурі, або одночасно під тиском і при низькій температурі.Потім дозують суспензію у контейнер в один прийом.
На сьогодні існують такі три поширені методи виробництва та наповнення, а саме:
с) модифіковане подвійне наповнення. Діючу речовинута при наявності допоміжну(і) речовину(и) суспендують аборозчиняють у невеликій кількості підхожого розчинника(наприклад, етанол (96 %) або етанол безводний), дозу суспензії або розчину подають у контейнер, вставляють тазатискують клапан і через шток клапана під тиском вводятьпропелент із низькою температурою кипіння для отриманняготового препарату;
d) однократне наповнення під тиском. Діючу речовинуабо суспензію чи розчин діючої речовини у невеликій кількості підхожого розчинника суспендують або змішують у реакторі-гомогенізаторі зі зрідженим під тиском пропелентом, що має низьку температуру кипіння, і тримають суспензію або розчин під тиском (у разі суспензії при перемішуванні). У контейнер вставляють клапан та затискуютьйого. Потім дозують суспензію або розчин під тиском черезшток клапана у контейнер в один прийом;
е) подвійне наповнення під тиском. Діючу речовину абосуспензію чи розчин діючої речовини у невеликій кількостіпідхожого розчинника суспендують або змішують у реакторігомогенізаторі з частиною зрідженого під тиском пропеленту, що має низьку температуру кипіння, і тримають суспензію або розчин під тиском (у разі суспензії при перемішуванні). У контейнер вставляють клапан та затискують його.Дозують суспензію або розчин під тиском через шток клапана у контейнер, а потім під тиском через шток клапана уконтейнер дозують іншу частину пропеленту. NПриміщення та обладнання
2 По можливості, виробництво і наповнення слід здійснювати в закритійсистемі.
3 Зона, у якій продукція або чисті компоненти можуть зазнавати впливунавколишнього середовища, має постачатися відфільтрованим повітрям і відповідати вимогам до навколишнього середовища принаймні класу D; входити взону слід через повітряні шлюзи. При необхідності у відповіднихзонах слід підтримувати та контролювати визначені температуру та/або відносну вологість повітряN.Технологічний процес і контроль якості
4 Дозуючі клапани для аерозолів мають складнішу конструкцію, ніж більшість предметів паковання, що використовують у фармацевтичному виробництві. Деякі деталі дозуючих клапанів можуть бути виготовлені з матеріалів, які стають джерелом речовин, що виділяються у препарат або екстрагуються їм у стресових умовахN. Все це має бути враховано у специфікаціях на дозуючі клапани, а такожпри відборі проб і випробуваннях. Особливе значення має проведення аудитусистеми забезпечення якості виробника клапанів.
5 Всі рідини (наприклад, рідкі або зріджені під тиском газоподібні пропеленти) мають бути профільтровані для вилучення часток розміром більше0,2 мкм. Якщо це можливо, бажана додаткова фільтрація безпосередньо переднаповненням.
6 Контейнери і клапани необхідно очищати за методикою, що пройшлавалідацію, відповідає призначенню препарату і забезпечує відсутність будь-якоїконтамінації, такої як забруднення виробничими допоміжними матеріалами(наприклад, мастильними речовинами) або надмірна мікробіологічна контамінація. Після очищення клапани слід зберігати в чистих закритих ємностях; крімтого, необхідно вжити застережних заходів, які запобігають контамінації підчас подальшої роботи, наприклад, при відборі проб. Необхідно, щоб контейне

ри надходили на лінію наповнення в чистому вигляді, або їх слід очищати налінії безпосередньо перед наповненням.
7 Необхідно вжити заходів, що забезпечують однорідність суспензії вмомент дозування протягом усього процесу наповнення.
8 Якщо використовується процес подвійного наповнення, то для досягнення правильного складу необхідно забезпечити, щоб обидві дози мали точнумасу. Для цієї мети, як правило, бажано проводити 100 % контроль маси на кожному з етапів.
9 Контроль після наповнення має гарантувати відсутність витоків при закритому клапані. Будь-яке випробування на витік слід здійснювати таким чином, щоб уникнути мікробної контамінації або залишкової вологи.
10 Технологічний процес, а також якість дозуючих клапанів і насадок-інгаляторів мають забезпечувати відповідність дозованих препаратів для інгаляцій під тиском вимогам специфікацій на готову продукцію, які, в свою чергу,мають відповідати вимогам, встановленим у Державній Фармакопеї України та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2012 «Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів». N

Додаток 11
(обов'язковий)КОМП'ЮТЕРИЗОВАНІ СИСТЕМИПринцип
Цей додаток поширюється на всі форми комп'ютеризованих систем, щовикористовують як частину діяльності, регульованої GMP. Комп'ютеризованасистема – це сукупність програмних та апаратних компонентів, які разом виконують відповідні функції.
Використання комп'ютеризованої системи має бути валідованим;IT-інфраструктура має бути кваліфікованою.
Якщо комп'ютеризована система замінює ручну операцію, це не має призводити до зниження якості продукції, контролю процесу або забезпечення якості. Не має підвищуватися ризик для процесу в цілому.Загальні вимоги
1 Управління ризиком
Протягом життєвого циклу комп'ютеризованої системи слід застосовувати управління ризиками з урахуванням безпеки пацієнта, цілості даних та якості продукції. Як частина системи управління ризиком, рішення щодо масштабувалідації та контролю цілості даних слід засновувати на обґрунтованій та документованій оцінці ризиків щодо комп'ютеризованої системи.2 Персонал
Має бути тісна співпраця між усіма задіяними робітниками, такими якоператор процесу, системний оператор, Уповноважені особи та IT-персонал.Весь Персонал повинен мати відповідну кваліфікацію, рівень доступу та певнувідповідальність для виконання покладених на них обов'язків.3 Постачальники та постачальники послуг
3.1 Якщо задіяні треті сторони (наприклад, постачальники, постачальники послуг) для постачання, установки, формування, інтегрування, валідації, технічного обслуговування (наприклад, шляхом дистанційного доступу), модифікації або утримування комп'ютеризованої системи, або для відповідного обслуговування чи обробки даних, мають існувати офіційні угоди між виробником татретіми сторонами; в цих угодах мають бути чітко зазначені обов'язки третьоїсторони. IT-відділи слід розглядати так само.
3.2 При виборі постачальника продукції або послуг ключовими факторами є компетентність та надійність постачальника. Необхідність аудиту має засновуватися на оцінці ризику.
3.3 Регламентовані користувачі мають оглядати документацію, що надається з комерційними продуктами, щоб перевірити дотримання вимог користувачів.
3.4 Інформація щодо системи якості та аудиту постачальників або розробників програмного забезпечення та імплементованих систем має бути доступною для інспекторів (за запитом).Фаза проектування

4 Валідація
4.1 Документація та звіти про валідацію мають охоплювати всі відповідніетапи життєвого циклу. Виробники мають бути спроможними обгрунтуватисвої стандарти, правила, критерії прийнятності, методики та протоколи на підставі оцінки ризиків.
4.2 Документація щодо валідації має містити протоколи контролю змін(якщо є) та звіти про будь-які відхилення, що спостерігалися під час процесувалідації.
4.3 Має бути актуалізований перелік (реєстр) всіх систем, що мають відношення до справи, та їх функціональності з огляду на GMP.
Для критичних систем має бути в наявності актуалізований опис системиіз детальними даними про фізичне та логічне улаштування, передавання данихта підключення до інших систем або процесів, будь-які передумовикомп'ютерного устаткування та програмного забезпечення, а також заходи захисту.
4.4 У специфікаціях вимог користувачів мають бути описані необхідніфункції комп'ютеризованої системи; вони мають грунтуватися на документованій оцінці ризику та впливу на GMP. Необхідно, щоб вимоги користувачів булипростежуваними протягом життєвого циклу.
4.5 Регламентований користувач має вжити всі раціональні заходи, щобгарантувати, що система розроблена відповідно до певної системи управлінняякістю. Постачальник має бути оцінений належним чином.
4.6 Для валідації комп'ютеризованих систем, що зроблені на індивідуальнезамовлення, має бути процес, який забезпечує офіційну оцінку та складання звітупро якість та критерії якості для всіх стадій життєвого циклу системи.
4.7 Мають бути продемонстровані докази відповідних методів тестуваннята плани тестувань. Докладно слід розглянути межі параметрів системи (процесу), межі даних та поводження з помилками. Для засобів автоматичного тестування та режимів тестування слід мати документовані оцінки їх адекватності.
4.8 Якщо дані переводять у інший формат даних або систему, валідаціямає включати перевірки того, що дані не змінюються під час процесу переміщення в кількісному вираженні та/або за смислом.Фаза роботи
5 Дані
Щоб мінімізувати ризики, комп'ютеризовані системи, що здійснюють електронний обмін даними з іншими системами, мають містити відповідні вбудованізасоби перевірки для правильного та захищеного вводу та обробки даних.
6 Перевірки правильності
Для критичних даних, що вводять вручну, має бути додаткова перевіркаправильності даних. Така перевірка може здійснюватися іншим оператором абоза допомогою валідованих електронних засобів. Управління ризиками має охоплювати критичність та потенційні наслідки введення до системи помилковихабо неправильних даних.7 Зберігання даних
7.1 Дані необхідно захищати від ушкодження як фізичними, так і електронними засобами. Дані, що зберігаються, слід перевіряти на доступність, читабельність і правильність. Протягом періоду зберігання має бути забезпеченийдоступ до даних.
7.2 Необхідно здійснювати регулярне дублювання всіх відповідних даних.Слід перевіряти під час валідації та періодично контролювати неушкодженістьта правильність дубльованих даних, а також можливість відновлення даних.8. Друкування
8.1 Необхідно мати можливість отримання чітких друкованих копій даних, що зберігаються в електронному виді.
8.2 Для протоколів, що супроводжують дозвіл на випуск серії, має бутиможливість створювати друковані версії, на яких буде указано, якщо будь-якідані було змінено після першого вводу.9 Аудиторський слід
Засновуючись на оцінці ризиків, слід приділити увагу внесенню до системи засобу фіксування всіх змін та знищення даних, що стосуються GMP (система створення "аудиторського сліду"). Має бути задокументована причина длязміни або знищення даних, що стосуються GMP. Необхідно, щоб "аудиторськісліди" були доступні; їх необхідно переводити в зрозумілу форму та регулярноперевіряти.10 Управління змінами та конфігурацією
Будь-які зміни до комп'ютеризованої системи, у тому числі до конфігурації системи, слід здійснювати тільки контрольованим способом відповідно довстановленої процедури.11 Періодична оцінка
Комп'ютеризовані системи необхідно періодично оцінювати для підтвердження того, що вони залишаються у належному стані та відповідають GMP. Такіоцінки мають охоплювати, при необхідності, поточний набір виконуваних функцій, протоколи відхилень, незвичайні події, проблеми, історію модернізації, експлуатаційні характеристики, надійність, захищеність та звіти про валідаційнийстатус.
12 Захист
12.1 Має бути фізичний та/або логічний контроль для обмеження доступудо комп'ютеризованої системи уповноваженим на це особам. Відповідні способи попередження несанкціонованого входу до системи мають включати використання ключів, карток доступу, персональних кодів з паролями, контроль біометричних даних, обмеження доступу до комп'ютерного обладнання та зонзберігання даних.
12.2 Масштаб контролю захисту залежить від критичності комп'ютеризованої системи.
12.3 Слід протоколювати створення, зміну та анулювання повноваженьдля доступу.
12.4 Мають бути створені системи управління для даних та для документів, щоб реєструвати ідентичність вхідних даних оператора, зміну, підтвердження або видалення даних, включаючи дату та час.13 Управління незвичайними подіями
Слід звітувати про всі незвичайні події (а не тільки про несправності системи та помилкові дані) та оцінювати їх. Необхідно встановити основну причину критичної незвичайної події та створити основу для коригувальних і попереджувальних дій.14 Електронний підпис
Електронні протоколи можна підписувати електронним способом. Дляелектронних підписів властиво, що вони:
а) у межах компанії мають таку саму дію що і рукописний підпис,
b) постійно пов'язані з відповідним протоколом,
с) містять час та дату, коли поставлені.15 Видача дозволу на випуск серії
Якщо для протоколювання сертифікації та видачі дозволів на випуск серійвикористовують комп'ютеризовану систему, система має давати можливість видавати дозволи на випуск серій лише Уповноваженим особам, а також має чіткоідентифікувати й записувати особу, яка видала дозволи на випуск або сертифікувала серії. Ці дії слід виконувати із використанням електронного підпису.16 Безперервність робочого процесу
Щоб забезпечити придатність комп'ютеризованих систем супроводжувати критичні процеси, мають бути вжиті заходи перестороги для гарантуваннябезперервного супроводження таких процесів у разі поломки системи (наприклад, ручна або альтернативна система). Час, необхідний для приведення в діюальтернативних заходів, має враховувати ризик та бути підхожим для конкретної системи та супроводжуваного робочого процесу. Такі заходи мають бутиадекватно задокументовані та випробувані.
17 Ведення архіву
Дані можна зберігати в архівному стані. Такі дані слід перевіряти щододоступності, читабельності та неушкодженості. Якщо в систему внесено відповідні зміни (наприклад, в комп'ютерне устаткування або програми), має бутизабезпечена та випробувана можливість відновлення даних.
Додаток 12
(обов'язковий)ЗАСТОСУВАННЯ ІОНІЗУЮЧОГО ВИПРОМІНЮВАННЯ
У ВИРОБНИЦТВІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВПримітка. Якщо при виробництві лікарських засобів використовують іонізуюче випромінювання, то рекомендується користуватися настановою CPMP «The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products»1.
1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ «Нормативні посилання»).Вступ
Іонізуюче випромінювання може бути використане під час виробничогопроцесу для різних цілей, включаючи зниження мікробного навантаження істерилізацію вихідної сировини, компонентів паковань або продукції, а такожобробку препаратів крові.
Використовують два типи іонізуючого випромінювання: гаммавипромінювання з радіоактивного джерела і високоенергетичне електронне випромінювання (бета-випромінювання) за допомогою прискорювача.
При гамма-випромінюванні можуть бути використані два різних методи:
і) серійний метод – продукція розміщується в постійних місцях навколоджерела випромінювання і не може бути завантажена або вивантажена поки відкрите джерело іонізуючого випромінювання;
іі) безперервний метод – автоматична система транспортує продукцію врадіаційну камеру повз відкрите джерело іонізуючого випромінювання за визначеною траєкторією з відповідною швидкістю, а потім – з камери.
При електронному випромінюванні продукція переміщується через безперервний або пульсуючий пучок високоенергетичних електронів (бетавипромінювання), який проходить через траєкторію прямування продукції.Відповідальність
1 Обробка випромінюванням може здійснюватися виробником лікарськихзасобів або оператором радіаційної установки за контрактом («виробником законтрактом»), кожен з яких повинен мати відповідну ліцензію на виробництво.
2 Виробник лікарських засобів відповідає за якість продукції, включаючидосягнення мети опромінення. Працюючий за контрактом оператор радіаційноїустановки відповідає за забезпечення того, що доза випромінювання, яку вимагає виробник, дана контейнеру, який опромінюється (тобто контейнеру, у якомупродукція опромінюється, включаючи найвіддаленіший від джерела).
3 Необхідна доза, включаючи гранично допустиму, має бути зазначена вреєстраційному досьє на лікарський препарат.
Вимірювання дози
4 Вимірювання дози – це визначення поглиненої дози випромінювання задопомогою дозиметрів. Розуміння і правильне застосування технічних прийомів є дуже важливими для валідації, підготовки та контролю процесу.
5 Калібрування кожної серії звичайних дозиметрів має відповідати національним або міжнародним стандартам. Період дії калібрування має бути встановлений, обґрунтований і ретельно витриманий.
6 Один і той же прилад слід, як правило, використовувати для одержаннякалібрувальної кривої звичайних дозиметрів і для вимірювання зміни поглиненої дози після опромінення. При використанні різних приладів має бути визначена абсолютна доза, поглинена кожним приладом.
7 Залежно від типу використовуваного дозиметра має бути зроблений належний розрахунок похибки з можливих причин, включаючи зміну вологості,зміну температури, час, який минув між опроміненням і вимірюванням, і потужність дози випромінювання.
8 Довжину хвилі приладу, що використовується для вимірювання змінидози, поглиненої дозиметрами, та прилад, який використовується для вимірювання їх густини, необхідно регулярно перевіряти шляхом калібрування черезпевні проміжки часу, встановлені на підставі стабільності, призначення та способу застосування.Валідація процесу
9 Валідація – це дія, яка доводить, що процес, тобто постачання дози,призначеної для поглинання продукцією, буде давати очікувані результати. Докладніше вимоги до валідації викладені в настанові «The use of ionising radiationin the manufacture of medicinal products»*.
* Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованою з нею нормативного документа (див. розділ «Нормативні посилання»).10 Валідація має включати складання карти дози, щоб установити розподіл поглиненої дози усередині контейнера, що опромінюється, у якому певнимчином розміщена продукція.
11 Специфікація на процес опромінення має містити принаймні нижченаведене:
а) докладні відомості про паковання для продукції;
b) схему(ми) завантаження продукції усередині контейнера для опромінення. Якщо в контейнері, що опромінюється, знаходяться різні види продукції,особливу увагу необхідно приділяти тому, щоб щільна продукція одержала повну дозу і не екранувала іншу продукцію. Кожне розташування змішаної продукції має бути специфіковане і валідоване;
c) схему розміщення контейнерів, що опромінюються, навколо джерела(серійний метод) або приклад траєкторії руху крізь камеру (безперервний метод);

d) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для продукції(і супутні методи рутинної дозиметрії);
e) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для контейнера, що опромінюється, і відповідні методи рутинної дозиметрії для контролюцієї поглиненої дози випромінювання;
f) інші параметри процесу, включаючи потужність дози випромінювання,максимальний час експозиції, кількість експозицій та ін.
Якщо опромінення проводять за контрактом, то в цьому контракті маютьбути описані принаймні підпункти (d) і (e), що регламентують специфікацію напроцес опромінення.Підготовка установки
Загальні положення
12 Підготовка – це отриманий і документований доказ того, що радіаційна установка при роботі згідно зі специфікацією на процес постійно буде працювати в заздалегідь визначених межах. У контексті цього додатка заздалегідьустановлені межі – це максимальна і мінімальна дози, призначені для поглинання контейнером, що опромінюється. Має бути виключена ймовірність того,що під час роботи установки без відома оператора контейнеру буде дана доза,яка виходить за ці межі.
13 Підготовка має містити нижчезазначені елементи:
а) планування;
b) складання карти дози;
c) документування;
d) вимоги до повторної підготовки.Гамма-випромінювачі
Планування
14 Поглинена доза, отримана певною частиною контейнера, що опромінюється, в будь-якій певній точці навколо випромінювача залежить у першучергу від таких чинників:
а) активності та геометрії джерела;
b) відстані від джерела до контейнера;
c) тривалості опромінення, контрольованої встановленим таймером абошвидкістю конвеєра;
d) складу і щільності матеріалу (включаючи іншу продукцію), розміщеного між джерелом і певною частиною контейнера.
15 Загальна величина поглиненої дози залежить ще від траєкторії, заякою контейнери проходять через постійно діючий випромінювач, або від схеми завантаження при серійному опроміненні, а також від кількості циклівопромінення.
16 При незмінній траєкторії у разі використання постійно діючого випромінювача або при незмінному розміщенні завантаження у разі використаннясерійного випромінювача і при даній інтенсивності джерела та типі продукції основним параметром установки, який зобов'язаний контролювати оператор, єшвидкість конвеєра або час, установлений на таймері.
Складання карти дози
17 Для процедури складання карти дози радіаційна установка має бутизаповнена контейнерами, що опромінюються, в які упакована модельна продукція або репрезентативна продукція однорідної щільності. Дозиметри маютьбути розташовані як мінімум у трьох заповнених контейнерах для опромінення,які проходять через випромінювач, оточений такими ж контейнерами або модельною продукцією. Якщо продукція укладена нерівномірно, дозиметри маютьбути розташовані в більшій кількості контейнерів.
18 Розміщення дозиметрів залежить від розміру контейнера, що опромінюється. Наприклад, для контейнерів розміром 1х1х0,5 м може підходити розміщення у вигляді тривимірної 20 см сітки по всьому об'єму контейнера, включаючи зовнішні поверхні. Якщо передбачаються місця мінімальної та максимальної дози, які стали відомі з попередніх характеристик експлуатаційних якостей випромінювача, декілька дозиметрів можуть бути вилучені з зон із середньою дозою для розміщення у вигляді 10 см сітки в зонах з екстремальними дозами.
19 У результаті цієї процедури мають бути визначені мінімальна і максимальна дози, поглинені продукцією та поверхнею контейнера при заданих параметрах установки, щільності продукції та схемі завантаження.
20 В ідеалі для складання карти дози слід використовувати еталонні дозиметри, оскільки вони більш точні. Також припустимим є використання звичайних дозиметрів, але рекомендується розміщати поруч із ними еталонні дозиметри в місцях, де передбачаються мінімальна і максимальна дози, і в звичайно контрольованому місці в кожному контейнері для опромінення. Одержані значення доз можуть мати випадкові коливання, які можна оцінити при зіставленні різних значень при повторних вимірюваннях.
21 Виміряна звичайним дозиметром мінімальна одержана доза необхіднадля гарантії того, що всі опромінені контейнери одержали мінімальну необхідну дозу, має бути встановлена на основі знання похибки вимірювання використовуваних звичайних дозиметрів.
22 При складанні карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом ізрезультатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами необхіднозберігати.Електронно-променеві випромінювачі
Планування
23 Поглинена доза, отримана певною частиною продукції, що опромінюється, залежить у першу чергу від таких чинників:
а) характеристик пучка, як-от: енергії електрона, середнього потоку пучка, ширини сканування та рівномірності сканування;
b) швидкості конвеєра;

c) складу і щільності продукції;
d) складу, щільності та товщини матеріалу між вихідним вікном і певноючастиною продукції;
e) відстані між вихідним вікном і контейнером.
24 Основними параметрами, які повинен контролювати оператор, є характеристики пучка і швидкість конвеєра.
Складання карти дози
25 При складанні карти дози дозиметри необхідно розташовувати міжпрошарками однорідних абсорбуючих пластин, що моделюють продукцію, абоміж прошарками репрезентативної продукції однакової щільності так, щобпринаймні десять вимірювань були зроблені в максимальному радіусі дії електронів. Необхідно також дотримуватися вимог, викладених у пунктах 18-21 цього додатка.
26 Під час складання карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом ізрезультатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами слід зберігати.Повторна підготовка
27 Підготовка має бути проведена повторно, якщо з'явилися зміни у процесі або характеристиках випромінювача, які можуть вплинути на розподіл дози в контейнері, що опромінюється (наприклад, заміна стержнів). Ступінь повторної підготовки залежить від ступеня змін у випромінювачі або в завантаженні. В разі появи сумнівів необхідна повторна підготовка.Приміщення
28 Приміщення необхідно проектувати й експлуатувати таким чином,щоб опромінені контейнери були відділені від неопромінених для виключенняперехресної контамінації. Якщо матеріали обробляють у закритих контейнерахдля опромінення, то немає необхідності відокремлювати фармацевтичні та нефармацевтичні матеріали один від одного за умови, що в подальшому не виникне ризику їх контамінації.
Має бути виключена усяка можливість контамінації продукції радіонуклідами з джерела.Обробка
29 Контейнери для опромінення необхідно завантажувати згідно із зазначеною схемою завантаження, встановленою при валідації.
30 Під час процесу дозу випромінювання для контейнерів, що опромінюються, необхідно контролювати з використанням дозиметричних методик, якіпройшли валідацію. Співвідношення між цією дозою і дозою, поглиненою продукцією всередині контейнера, має бути встановлене під час процесу валідаціїта підготовки установки.

31 Для диференціації опромінених і неопромінених контейнерів необхідно використовувати радіаційні індикатори. Їх не слід використовувати як єдиний засіб диференціації або як показник задовільних результатів процесу.
32 Обробку змішаних завантажень у контейнерах у радіаційній камеріслід проводити лише тоді, коли з досвіду підготовки установки або з іншихджерел відомо, що доза випромінювання, отримана окремими контейнерами,залишається у встановлених межах.
33 Якщо необхідна доза випромінювання отримується більш ніж за однуекспозицію або один прохід через радіаційну камеру, це має бути погоджено звласником реєстраційного посвідчення; крім того, ця доза має бути отриманапротягом заздалегідь визначеного відрізка часу. Необхідно повідомити власника реєстраційного посвідчення про незаплановані перерви під час опромінення,якщо вони подовжують процес опромінення понад заздалегідь погоджений час.
34 Неопромінена продукція весь час має бути відділена від опроміненоїпродукції. Засоби досягнення цього включають використання радіаційних індикаторів (див. п. 31 цього додатка) і відповідне планування приміщень (див. п. 28цього додатка).Гамма-випромінювачі
35 При безперервному методі обробки дозиметри мають бути розташовані так, щоб принаймні два дозиметри одночасно були під впливом випромінювання протягом усього процесу.
36 При серійному методі принаймні два дозиметри мають піддаватисявпливу іонізуючого випромінювання в місцях отримання мінімальної дози.
37 При безперервному методі обробки має бути позитивна індикація правильного положення джерела і взаємозв'язок між положенням джерела і рухомконвеєра. Швидкість конвеєра необхідно постійно контролювати і протоколювати.
38 При серійному методі обробки необхідно контролювати і протоколювати переміщення джерела і час експозиції для кожної серії.
39 Для отримання бажаної дози установка таймера і швидкість конвеєрамають бути відрегульовані відповідно до радіоактивного розпаду джерела і домішок у джерелі. Період дії заданих значень швидкості та часу слід протоколювати і ретельно їх дотримуватися.Електронно-променеві випромінювачі
40 У кожний контейнер необхідно помістити дозиметр.
41 Необхідно постійно реєструвати середній потік пучка, енергію електронів, ширину сканування і швидкість конвеєра. Ці змінні величини, за винятком швидкості конвеєра, необхідно контролювати у встановлених межах, визначених під час підготовки, оскільки вони схильні до одночасної зміни.
Документація
42 Кількості отриманих, опромінених і відправлених контейнерів маютьвідповідати одна одній і даним відповідної документації. Про будь-яку розбіжність має бути повідомлено, а причини її мають бути з'ясовані.
43 Оператор радіаційної установки зобов'язаний засвідчувати в письмовому вигляді діапазон доз, отриманих кожним опроміненим контейнером у даній серії або поставці.
44 Протоколи ведення процесу і контролю для кожної опроміненої серіїмають перевірятися, підписуватися призначеною відповідальною особою тазберігатися. Метод і місце зберігання мають бути погоджені між операторомрадіаційної установки і власником реєстраційного посвідчення.
45 Документацію щодо валідації та підготовки радіаційної установки необхідно зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатностіабо принаймні п'яти років після випуску останньої продукції, яка пройшла обробку на установці, залежно від того, який період триваліший.Мікробіологічний контроль
46 Відповідальність за мікробіологічний контроль несе виробник лікарських засобів. Цей контроль може включати контроль навколишнього середовища в місці виробництва продукції та контроль продукції перед опроміненням,як встановлено в реєстраційному досьє.

Додаток 13
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО ДОСЛІДЖУВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ
ЗАСОБІВПринцип
Досліджувані лікарські засоби мають бути виготовлені відповідно допринципів та детальних правил належної виробничої практики лікарських засобів, викладених в цій настанові. Також мають бути прийняті до уваги інші настанови, якщо вони мають відношення до справи та відповідають стадії розробки препарату. Методики мають бути гнучкими, щоб забезпечити можливістьвнесення змін у міру розширення знань щодо процесу, та відповідати стадії розробки препарату.
При клінічних випробуваннях для суб'єктів-учасників може бути присутнім додатковий ризик порівнювано з пацієнтами, які приймають препарати, щознаходяться на ринку. Застосування GMP до виробництва досліджуваних лікарських засобів необхідно, щоб гарантувати суб'єктам випробування відсутністьризику, а також щоб на результати клінічних досліджень не вплинули недостатні безпека, якість або ефективність, які є наслідком неналежного виробництва.Рівною мірою ці вимоги призначені, щоб забезпечити постійність від серії досерії того ж самого досліджуваного лікарського засобу, використовуваного водному або в різних клінічних випробуваннях, а також щоб адекватно документувати та обґрунтовувати зміни у ході розробки досліджуваного лікарського засобу.
Виробництво досліджуваних лікарських засобів пов'язано з додатковоюскладністю порівняно з зареєстрованими лікарськими засобами через відсутність постійного порядку, через різні дизайни клінічних випробувань та, як наслідок, через різні дизайни паковань, необхідність рандомізації та сліпих випробувань, а також через великий ризик перехресної контамінації та переплутування препаратів. Більш того, знання щодо сили дії або токсичності препарату можуть бути неповними, може бути відсутня повна валідація процесу абоможуть використовуватися зареєстровані лікарські засоби, що були перепаковані або деяким чином модифіковані. Через ці проблеми потрібен Персонал ізабсолютним розумінням застосування GMP щодо досліджуваних лікарських засобів, який пройшов відповідне навчання. Необхідна співпраця із спонсоромклінічних випробувань, який несе найбільшу відповідальність щодо всіх аспектів клінічного випробування, у тому числі за якість досліджуваних лікарськихзасобів. Через підвищену складність виробничих операцій необхідна високоефективна система якості.
Цей додаток також містить правила щодо замовлення, відвантаження/транспортування та повернення клінічних постачань, які є взаємопов'язаними із правилами належної клінічної практики та доповнюють їх.

Примітки.
Недосліджуваний лікарський засіб1
1 Подальшу інформацію можна знайти у настанові Європейської Комісії «Guidance onInvestigational Medicinal Products (IMPs) and other Medicinal Products used in Clinical Trials».Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого знею нормативного документа (див. розділ «Нормативні посилання»).
2 В ЄС ці умови встановлені у ст. 9(2) Директиви 2005/28/ЕС.
Суб'єктам клінічних випробувань можуть бути надані препарати, що не є випробовуваним препаратом, плацебо або препаратом порівняння. Такі препарати можуть застосовуватися для супутньої терапії або для надання медичної допомоги з метою профілактики, діагностики або лікування, та/або через необхідність забезпечення адекватного медичного догляду, передбаченого для суб'єктів. Такі засоби можуть також застосовуватися відповіднодо протоколу, щоб забезпечити фізіологічний відгук. Ці препарати не є досліджуваними лікарськими засобами; їх може постачати спонсор або дослідник. Спонсор повинен гарантувати, що вони відповідають повідомленню/запиту на дозвіл щодо проведення клінічного випробування та мають належну якість з огляду на цілі випробування; при цьому він має враховувати джерело препаратів, чи є вони зареєстрованими лікарськими засобами та чи буливони перепаковані. Для цього рекомендується консультація та участь Уповноваженої особи.
Ліцензування виробництва та підготовка до застосування
Як повне так і часткове виробництво досліджуваних лікарських засобів, а також різніпроцеси розділення, пакування або презентації є об'єктами ліцензування відповідно дочинного законодавства УкраїниN. Однак таке ліцензування не потрібне для підготовки до застосування перед використанням або пакуванням, якщо ці процеси здійснюють улікарнях, поліклініках або клініках фармацевти або інші особи, які мають офіційні повноваження здійснювати такі процеси в Україні, а також якщо досліджувані лікарські засоби призначені для використання виключно в цих установах2. В сенсі цього положення під підготовкою до застосування слід розуміти простий процес, такий як:
• розчинення або диспергування досліджуваного лікарського засобу для введенняпрепарату суб'єктові випробування; або
• розведення або змішування досліджуваного(их) лікарського(их) засобу(ів) с іншоюречовиною (речовинами), що застосовують як носій з метою введення.
Змішування декількох інгредієнтів разом, включаючи діючу речовину, з метою отримання досліджуваного лікарського засобу не є підготовкою до застосування.
Досліджуваний лікарський засіб має існувати до того процесу, який визначають як підготовку до застосування.
Процес підготовки до застосування слід здійснювати наскільки можливо безпосередньо перед введенням.
Такий процес має бути визначений у заявці на проведення клінічних випробувань /досьє досліджуваного лікарського засобу та у протоколі клінічного випробування або відповідному документі, що наявний на клінічній базі.Управління якістю
1 Система якості, організована, введена і здійснювана виробником абоімпортером, має бути документована в письмових методиках, затвердженихспонсором, і враховувати принципи та правила GMP, застосовні до досліджуваних лікарських засобів.
2 Специфікації на препарат і виробничі інструкції можуть бути змінені впроцесі розробки, однак слід забезпечити повний контроль та простежуваність змін.
Персонал
3 Весь персонал, діяльність якого пов'язана з досліджуваними лікарськими засобами, повинен пройти відповідне навчання щодо вимог, специфічнихдля таких видів продукції.
Навіть у випадках, коли штат залучених робітників є нечисленним, длякожної серії мають бути окремі люди, які відповідають за виготовлення та законтроль якості.
4 Уповноважена особа має забезпечити наявність систем, які відповідають вимогам GMP; вона повинна мати глибокі знання щодо фармацевтичноїрозробки та процесів клінічних випробувань. Правила щодо Уповноваженоїособи, пов'язані із сертифікацією досліджуваних лікарських засобів, наведені упунктах 38-41 цього додатку.Приміщення та обладнання
5 Токсичність, сила дії та алергізуюча дія досліджуваних лікарських засобів можуть бути не до кінця відомими; внаслідок цього підвищується необхідність зведення до мінімуму ризику перехресної контамінації. Конструкція обладнання та приміщень, методи інспектування/випробувань та прийнятні межі,що застосовують після очищення, мають враховувати характер таких ризиків.Якщо можливо, слід приділяти увагу виробництву за принципом кампаній. Слідвраховувати розчинність препарату при вирішенні питання щодо вибору очищувального розчинника.Документація
Специфікації та інструкції
6 Специфікації (на вихідну сировину, первинні пакувальні матеріали,проміжну, нерозфасовану і готову продукцію), виробничі рецептури, технологічні інструкції та інструкції з пакування мають бути настільки вичерпними,наскільки це дозволяє поточний рівень знання. Їх слід періодично оцінювати уході розробки та при необхідності актуалізувати. У кожній новій версії маютьбути враховані найостанніші дані, використовувана в даний час технологія, нормативні й фармакопейні вимоги; нова версія має також містити посилання напопередню версію, щоб забезпечити простежування. Будь-які зміни, що можутьмати будь-які наслідки для якості препарату, зокрема для стабільності та біоеквівалентності, слід вносити відповідно до письмової методики.
7 Слід протоколювати причини внесення змін; мають бути досліджені тазадокументовані наслідки зміни щодо якості препарату та будь-яких поточнихклінічних випробувань1.
1 Керівні вказівки щодо змін, які потребують подання запиту та подальше внесенняпоправок до представленого у компетентні уповноважені органи досьє на досліджуваний лікарський засіб, надані у настанові CHMP «Guideline on the Requirements to the Chemical andPharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in ClinicalTrials». Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ «Нормативні посилання»).
Замовлення
8 Замовлення має містити вимогу на виготовлення та/або пакування певної кількості одиниць продукції, та/або її транспортування. Лише спонсор абоособа, яка діє від його імені, може зробити замовлення виробнику. Замовленнямає бути викладене письмово (хоча може бути передане за допомогою електронних засобів) і досить точно, аби уникнути різночитання; замовлення має бути офіційно санкціоноване і в ньому мають бути посилання на досьє специфікацій на препарат та на відповідний протокол клінічного випробування.Досьє специфікацій на препарат
9 Досьє специфікацій на препарат (див. розділ «Терміни та визначенняпонять» цієї настанови) необхідно постійно актуалізувати відповідно до ходурозробки препарату, забезпечуючи відповідну простежуваність попередніх версій. Досьє має містити такі документи (або посилання на них):
. Специфікації та аналітичні методики на вихідну сировину, пакувальні матеріали, проміжну, нерозфасовану та готову продукцію.. Способи виробництва.. Випробування в процесі виробництва та методи.. Затверджена копія етикетки.. Відповідні протоколи клінічних випробувань та коди рандомізації,якщо необхідно.. Відповідні технічні угоди з замовниками, якщо необхідно.. Дані зі стабільності.. Умови зберігання та транспортування.

Наведений вище перелік не призначений встановлювати обмеження та неє вичерпним. Вміст може варіювати залежно від препарату та стадії розробки.Інформація має становити основу для оцінки придатності з метою сертифікаціїта видачі дозволу на випуск конкретної серії, що здійснює Уповноважена особа; таким чином, ця інформація має бути для неї доступною. Якщо різні стадіїпроцесу виробництва здійснюють на різних дільницях, де відповідальність несуть різні Уповноважені особи, є прийнятним вести окремі досьє, в яких міститься обмежена інформація, що має відношення до діяльності на відповіднихдільницях.Виробнича рецептура і технологічні інструкції
10 Для кожної виробничої операції або поставки мають бути чіткі та достатні письмові інструкції та письмові протоколи. Якщо операція не є повторюваною, може не бути необхідності складати виробничу рецептуру та технологічні інструкції. Для підготовки остаточної версії документів, що будуть використовуватися при рутинному виробництві після одержання реєстраційного посвідчення, особливе значення мають протоколи.

11 Інформацію, що міститься у досьє специфікацій на препарат, слід використовувати для створення детальних письмових інструкцій щодо виготовлення, пакування, випробувань з контролю якості, умов зберігання та транспортування.Інструкції з пакування
12 Досліджувані лікарські засоби, як правило, пакують індивідуальнимспособом для кожного суб'єкта, включеного в клінічне випробування. Кількістьодиниць продукції, яка підлягає пакуванню, має бути визначена до початкуоперацій з пакування з урахуванням також кількості одиниць, необхідних дляпроведення контролю якості, і кількості архівних зразків, які слід зберігати.Необхідно скласти баланси, щоб гарантувати, що на кожній стадії процесу буланарахована правильна кількість кожного потрібного препарату.Протоколи виробництва, випробування та пакування серії
13 Протоколи серії мають містити достатньо докладну інформацію дляточного простежування послідовності операцій. Ці протоколи мають міститивсі зауваження, які стосуються справи та обґрунтовують використані процедури або внесені зміни, які розширюють існуючі знання про препарат та дозволяють удосконалити виробничі операції.
14 Протоколи виробництва серії слід зберігати не менше 5 років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, припроведенні якого була використана ця серія1.
1 Ці вимоги встановлено у ст. 9 Директиви 2003/94/ЕС.Технологічний процес
Пакувальні матеріали
15 У специфікаціях та критеріях контролю якості мають бути передбаченізаходи із попередження ненавмисного розкодування внаслідок різниці в зовнішньому вигляді різних серій пакувальних матеріалів.Виробничі операції
16 На етапі розробки слід встановити критичні параметри та точки контролю в процесі виробництва, використовувані для контролю процесу. Тимчасові параметри технологічного процесу і точки контролю в процесі виробництваможна установити на підставі набутого досвіду, у тому числі отриманого з попередніх робіт з розробки. Ключовий Персонал повинен приділяти особливуувагу укладанню необхідних інструкцій та їх постійній адаптації на підставі досвіду, придбаного при виготовленні. Встановлені та контрольовані параметримають бути обгрунтованими з огляду на наявні на даний час знання.
17 Не очікується, що технологічні процеси для досліджуваних лікарськихзасобів будуть валідованими до такого ступеня, який необхідний для рутинноговиробництва, але необхідно, щоб приміщення та обладнання пройшли кваліфікацію. У випадку стерильних препаратів валідацію процесів стерилізації слідздійснювати за тими самими стандартами, що й для зареєстрованих препаратів.Більш того, якщо необхідно, для гарантування безпеки препаратів, одержуванихза допомогою біотехнології, має бути доведено інактивацію/вилучення вірусіві/або інших домішок біологічного походження згідно з науковими принципамита методами, викладеними у відповідних настановах1, що діють в цій галузі.
1 Див. розділ «Нормативні посилання» та національний додаток «Бібліографія».Принципи, застосовні до препарату порівняння
18 Якщо препарат модифікують, то слід мати в розпорядженні відомості(наприклад, про стабільність, порівняльну розчинність, біодоступність), які доводять, що такі зміни не вплинуть значною мірою на початкові характеристикиякості препарату.
19 Дата закінчення терміну придатності препарату, зазначена на оригінальному пакованні, може не підходити для цього препарату, якщо він був перепакований в інший контейнер, який може не забезпечувати еквівалентного захисту або може бути несумісний с препаратом. Тому спонсор або особа, що дієвід його імені, має визначити прийнятну дату, до якої слід використовуватипрепарат; при цьому слід взяти до уваги природу препарату, характеристикиконтейнера й умови, у яких буде зберігатися препарат. Цю дату слід обгрунтувати; вона має бути не пізнішою, ніж дата закінчення терміну придатності напочатковому пакованні. Дата закінчення терміну придатності має узгоджуватися із тривалістю клінічного випробування.Операції з кодування
21 Якщо препарати кодують, мають бути системи, що забезпечують досягнення та збереження кодування, але при необхідності дозволяють ідентифікувати закодовану («сліпу») продукцію, у тому числі номери серій препарату дооперації з кодування. Слід забезпечити можливість швидкої ідентифікації препарату у випадках гострої необхідності.Код рандомізації
22 Необхідно мати методики, у яких описані створення, захист, розподіл,обробка і зберігання будь-якого коду рандомізації, використаного для упакованих досліджуваних лікарських засобів, а також механізми розкодування. Слідзберігати відповідні протоколи.Пакування
23 Під час пакування досліджуваних лікарських засобів може виникнутинеобхідність одночасно обробляти різні препарати на одній пакувальній лінії.Слід звести до мінімуму ризик переплутування препаратів шляхом виконаннявідповідних процедур та/або застосування спеціального обладнання та відповідного навчання персоналу.

24 Порівняно із зареєстрованими препаратами пакування та маркуваннядосліджуваних лікарських засобів, можливо, є більш складними та із більшимнахилом до помилок (які також більш складно виявити), особливо коли використовуються «сліпі» препарати із подібним зовнішнім виглядом. Мають бути посилені запобіжні заходи щодо неправильного маркування, такі як складання балансу етикеток, очищення лінії, контроль в процесі виробництва, виконуваніперсоналом, який пройшов відповідну підготовку.
25 Паковання має забезпечити, щоб досліджуваний лікарський засіб залишався в належному стані під час транспортування та зберігання у проміжнихпунктах призначення. Має бути помітним будь-яке втручання або відкриттявторинного паковання під час транспортування.Маркування
26 У таблиці 13.1 сумарно представлено зміст наведених нижче пунктів26-30. Маркування має бути таким, щоб забезпечити захист суб'єкта та простежуваність, а також давати змогу ідентифікувати препарат та випробування йсприяти правильному застосуванню досліджуваного лікарського засобу1. Наетикетці має бути наступна інформація (якщо не обґрунтована її відсутність,наприклад, застосуванням централізованої електронної системи рандомізації):
1 Ці вимоги встановлено у ст. 15 Директиви 2003/94/ЕС.
а) назва (ім'я), адреса та номер телефону спонсора, контрактної дослідноїустанови або дослідника (основна контактна особа для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування);
b) лікарська форма, шлях введення, кількість дозованих одиниць та у разівідкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;
c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;
d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування,медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту;
f) ім'я дослідника (якщо не зазначено відповідно до пп. (а) або (d));
g) інструкції для застосування (може бути зроблене посилання на листоквкладиш або інструкцію для медичного застосуванняN, або іншийпояснювальний документ, призначений для суб'єкта клінічного випробуванняабо особи, що вводить препарат);
h) «Тільки для клінічних випробувань» або аналогічне формулювання;
i) умови зберігання;
j) період використання із зазначенням місяця та року і таким чином, щобуникнути будь-якої невизначеності (може бути вказана дата, до якої необхідновикористати препарат, термін придатності або дата повторного контролю);
k) «Зберігати у недоступному для дітей місці» за винятком випадків, колипрепарат, використовуваний у клінічних випробуваннях, суб'єкти випробування не беруть додому.

27 Адреса та номер телефону основної контактної особи для інформаціїщодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування можутьне міститися на етикетці, якщо суб'єкту випробування надані листок-вкладишабо картка, де вказані ці дані, та інструкції тримати їх при собі увесь час.
28 Дані мають бути наведені на офіційній мові (мовах) країни, де буде застосовуватись досліджуваний лікарський засіб. Дані, наведені в п. 26 цього додатка, мають міститися як на первинному пакованні так і на вторинному пакованні (крім первинних паковань у випадках, описаних в пунктах 29 та 30 цьогододатка). Вимоги щодо змісту етикеток на первинному пакованні та вторинному пакованні сумарно представлені у таблиці 13.1. Також може міститися інформація на інших мовах.
29 Якщо препарат підготовлений для суб'єкта випробування або особи,що вводить препарат, у первинному контейнері разом із вторинним пакованням, які слід залишати разом, та на вторинному пакованні містяться дані, наведені в п. 26 цього додатка, на етикетці первинного контейнера (або будь-якогозакупореного дозуючого пристрою, що містить первинний контейнер) необхідно вказати таку інформацію:
а) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;
b) лікарська форма, шлях введення (можна не вказувати для твердих лікарських форм для орального застосування), кількість дозованих одиниць та уразі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;
c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;
d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування,медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту.
30 Якщо первинним пакованням є блістер або воно має малий розмір, наприклад, ампули, на яких не можуть бути розміщені дані, наведені в п. 26 цьогододатка, має бути передбачене вторинне паковання з етикеткою, що містить всіці дані. Однак на первинному пакованні має бути зазначено:
а) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;
b) шлях введення (можна не вказувати для твердих лікарських форм дляорального застосування) та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, атакож сила дії;
c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;
d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування,медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту.
31 Для пояснення певної інформації, зазначеної вище, можуть бути використані символи або піктограми. Може бути представлена додаткова інформація, застереження та/або інструкції щодо поводження з препаратом.

32 У випадку клінічних випробувань, коли1:
1 В ЄС ці умови встановлено у ст. 14 Директиви 2001/20/ЕС.
2 В ЄС ці вимоги встановлено в ст. 9(2) Директиви 2001/20/ЕС.
– немає необхідності в окремих процесах виробництва або пакування;
– при випробуванні використовуються лікарські засоби, зареєстровані,вироблені або імпортовані згідно з чинним законодавством;
– у випробуванні беруть участь пацієнти із тими захворюваннями, що відповідають показанням до застосування, зазначених в листку-вкладиші абоінструкції для медичного застосуванняN, що затверджено при реєстрації, –
на оригінальному контейнері таким чином, щоб не закрити оригінальну етикетку, додатково мають бути наведені такі дані:
і) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;
іі) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати медичну установу, дослідника та суб'єкта випробування.
33 Якщо необхідно змінити дату використання, слід нанести додатковуетикетку на досліджуваний лікарський засіб. Ця додаткова етикетка має містити нову дату, до якої слід використати препарат, а також повторювати номерсерії. Її можна наклеювати зверху на стару дату використання, але не на вихідний номер серії, що пов'язано з контролем якості. Цю операцію можна здійснювати на виробничій дільниці, яка відповідним чином ліцензована. Однак,якщо обґрунтовано, це може здійснюватися в дослідній установі фармацевтомклінічного випробування або під його наглядом, або іншим медичним робітником відповідно до вимог чинного законодавства. Якщо це неможливо, цю операцію може здійснювати монітор(и) клінічного випробування, який пройшоввідповідне навчання. Операцію слід проводити відповідно до принципів GMP,згідно зі спеціальними та стандартними робочими методиками та, при необхідності, за контрактом; операцію має контролювати друга особа. Додаткове етикетування слід ретельно документувати як в документах клінічного випробування, так і в протоколах серії.Контроль якості
34 Оскільки процеси можуть бути не стандартизованими або не повноюмірою валідованими, випробування набувають більш великого значення в гарантуванні того, що кожна серія відповідає своїй специфікації.
35 Контроль якості необхідно здійснювати відповідно до досьє специфікацій на препарат та згідно з інформацією, наданою спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування2. Слід проводити та протоколювати перевірку ефективності кодування.
36 Зразки зберігають заради двох цілей; по-перше, для надання зразка дляаналітичних випробувань та, по-друге, для збереження зразка готового препарату. Таким чином, зразки можна поділити на дві категорії:

Контрольний зразок: зразок серії вихідної сировини, пакувального матеріалу, препарату у первинному пакованні або готового препарату, що зберігають для проведення аналізу у разі виникнення такої необхідності. Якщо дозволяє стабільність, необхідно зберігати контрольні зразки з критичних проміжнихстадій (наприклад, такі, що потребують аналітичних випробувань та видачі дозволу на подальше використання) або зразки проміжної продукції, які транспортують поза сферу контролю виробника.
Архівний зразок: зразок упакованої одиниці з серії готового препарату длякожного пакувального циклу/періоду клінічних випробувань. Його зберігають зметою ідентифікації. Наприклад, якщо виникне потреба пред'явлення паковання, маркування, листка-вкладиша або інструкції для медичного застосуванняN, номера серії, дати закінчення терміну придатності.
У багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представленіоднаково, тобто як повністю упаковані одиниці. За таких обставин контрольніта архівні зразки можна розглядати як взаємозамінні. Контрольні та архівні зразки досліджуваного лікарського засобу, у тому числі закодованого препарату,слід зберігати, як мінімум, два роки після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого була використана ця серія, залежно від того, який період довший.
Слід приділити увагу зберіганню архівних зразків доти, доки не будескладений звіт про клінічні випробування, щоб забезпечити можливість підтвердження ідентичності препарату при розслідуванні у випадку суперечливих результатів випробувань.
37 Місце зберігання контрольних та архівних зразків має бути визначенеу технічній угоді між спонсором та виробником(ами); має бути забезпеченаможливість своєчасного доступу з боку компетентних уповноважених органів.
Контрольні зразки готового препарату слід зберігати в Україні або в третій країні, якщо є відповідні угоди між Україною та країною-експортером, щобгарантувати, що виробник досліджуваного лікарського засобу дотримуєтьсянорм належної виробничої практики, як мінімум, еквівалентних прийнятим вУкраїні. У виняткових випадках контрольні зразки готового препарату можутьзберігатися у виробника в іншій третій країні; у такому випадку це має бути обгрунтовано та задокументовано у технічній угоді між спонсором, імпортером вУкраїні та виробником з третьої країни.
Контрольний зразок має бути достатнього розміру, що дозволяє здійснити, як мінімум, у двох випадках повні аналітичні контрольні випробування серіївідповідно до досьє на досліджуваний лікарський засіб, поданого для отримання дозволу на проведення клінічних випробувань.
Що стосується архівних зразків, то є прийнятним зберігати інформаціющодо остаточно упакованих одиниць у вигляді письмових або електроннихпротоколів, якщо такі протоколи містять достатню інформацію. В останньомувипадку система має відповідати вимогам, викладеним у додатку 11 до цієї настанови.
Видача дозволу на випуск серій
38 Видача дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів (див.п. 43 цього додатка) не має відбуватися доти, доки Уповноважена особа не засвідчить належне проведення контролю якості, а також дотримання вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, та вимог цього додатка1 (див. п. 39 цього додатка). Уповноважена особа має враховувати фактори,наведені у п. 40 цього додатка.
1 В ЄС вимоги до видачі дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів Уповноваженою особою викладені в ст. 13.3 Директиви 2001/20/ЕС.
2 Див. ст. 13.3(а) Директиви 2001/20/ЕС.
3 Див. ст. 13.3(b) Директиви 2001/20/ЕС.
39 Обов'язки Уповноваженої особи щодо досліджуваних лікарських засобівзалежать від різних обставин, що можуть виникнути; вони зазначені нижче:
а) Препарат вироблено в Україні, але не зареєстровано в Україні: необхідно засвідчити, що досліджувані лікарські засоби вироблені та перевірені відповідно до вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові,досьє специфікацій на препарат та інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування2.
b) Препарат знаходиться на ринку України, поставляється ліцензованимвиробником або дистриб'ютором та зареєстрований в Україні незалежно від того, де він виробляється: обов'язки описані вище, однак масштаб сертифікаціїможе бути обмеженим підтвердженням того, що препарати відповідають повідомленню/запиту на дозвіл проведення клінічного випробування та будь-якоїподальшої обробки з метою кодування, спеціального пакування або маркуваннядля цього випробування. Досьє специфікацій на препарат також може бути обмеженим за обсягом (див. п. 9 цього додатка).
c) Препарат імпортовано безпосередньо з іншої країни: необхідно засвідчити, що досліджувані лікарські засоби вироблені та перевірені відповідно довимог належної виробничої практики (як мінімум, еквівалентних викладеним вцій настанові), досьє специфікацій на препарат та інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведенняклінічного випробування3. Якщо досліджувані лікарські засоби імпортовані зіншої країни та є об'єктом угоди, прийнятої між Україною та цією країною, такої як угода про взаємне визнання (Mutual Recognition Agreement – MRA), будьяка така угода передбачає застосування еквівалентних стандартів належної виробничої практики щодо цього препарату. При відсутності угоди про взаємневизнання Уповноважена особа за допомогою інформації щодо системи якостівиробника має встановити, що застосовуються еквівалентні стандарти належноївиробничої практики. Цю інформацію, як правило, одержують шляхом участі ваудиті систем якості виробників. І в першому, і в другому випадку Уповноважена особа може здійснювати сертифікацію на підставі документації, наданоївиробником з іншої країни (див. п. 40 цього додатка).

d) У випадку імпортованих препаратів порівняння, коли неможливоотримати адекватну гарантію, щоб засвідчити, що кожна серія була виробленавідповідно до еквівалентних стандартів належної виробничої практики, Уповноважена особа має засвідчити, що кожна вироблена серія пройшла всі відповідні аналізи, випробування або перевірки, необхідні для підтвердження її якостівідповідно до інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженогооргану при запиті дозволу на проведення клінічного випробування1.
1 Див. ст. 13.3(с) Директиви 2001/20/ЕС.
40 Оцінка кожної серії для сертифікації перед видачею дозволу на випускмає включати:
– протоколи серії, у тому числі протоколи контролю, протоколи контролю в процесі виробництва та протоколи дозволу на випуск, що свідчать про відповідність досьє специфікацій на препарат, замовленню, протоколу та кодурандомізації. Ці протоколи мають містити всі відхилення або заплановані зміни, а також будь-які подальші додаткові перевірки або випробування; вони мають бути повними та узгоджені персоналом, уповноваженим на це відповіднодо системи якості;
– умови виробництва;
– валідаційний статус технічних засобів, процесів та методів;
– перевірка остаточного паковання;
– результати будь-яких аналізів або випробувань, проведених після імпортування, якщо необхідно;
– звіти про стабільність;
– джерело поставки та перевірка умов зберігання та транспортування;
– звіти про аудити системи якості виробника;
– документи, які підтверджують, що виробник має ліцензію на виробництво досліджуваних лікарських засобів або відповідні документи на експорт, видані відповідними уповноваженими органами у країні-експортері;
– при необхідності, регуляторні вимоги щодо реєстраційного посвідчення, застосування стандартів GMP та будь-які офіційні підтвердження виконаннявимог GMP;
– всі інші фактори, які Уповноважена особа вважає значущими для якостісерії.
Значущість вищенаведених факторів залежить від країни, з якої походитьпрепарат, виробника, а також статусу препарату на ринку (чи є він зареєстрованим, чи зареєстрований він в Україні чи в інших країнах), а також від фази розробки. Спонсор має гарантувати, що всі фактори, прийняті до уваги Уповноваженою особою, яка сертифікує серію, відповідають інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведенняклінічного випробування. Див. також п. 44 цього додатка.

41 Якщо досліджувані лікарські засоби виробляють та пакують на різнихдільницях, на яких несуть відповідальність різні Уповноважені особи, необхідно дотримуватись вимог чинного законодавства України1.
1 В ЄС цей порядок зазначений у додатку 16 до Настанови з GMP ЄС.
2 В ЄС це регулюється Директивою 2001/20/ЕС (ст. 9).
3 У доповненні 13.3 до цього додатку надано гармонізований формат для сертифікаціїсерії, щоб полегшити обіг серед держав ЄС (цей формат на даний час не застосовний в Україні та наданий з інформаційною метою).
42 Якщо згідно з чинним законодавством пакування та маркування здійснюється у дослідній установі фармацевтом клінічного випробування або під його наглядом, або іншим медичним працівником, Уповноважена особа не повинна сертифікувати цю діяльність. Однак спонсор несе відповідальність за гарантію того, що роботу адекватно документовано та здійснено відповідно до принципів GMP; з цього питання він має консультуватися з Уповноваженою особою.Відвантаження/транспортування
43 Досліджувані лікарські засоби мають залишатися під контролем спонсора до завершення двоетапної процедури: сертифікація Уповноваженою особою та видача дозволу на випуск спонсором для використання у клінічному випробуванні після виконання вимог чинного законодавства2. Обидва етапи мають бути запротокольовані3, а протоколи зберігатися у відповідних документахстосовно випробування, що знаходяться безпосередньо у спонсора або у особи,яка діє від його імені. Спонсор має гарантувати, що вся докладна інформація,яка викладена у заявці на проведення клінічного випробування та розглянутаУповноваженою особою, відповідає тій інформації, що остаточно затвердженакомпетентними уповноваженими органами. Має бути відповідна угода про дотримання цієї вимоги. На практиці це може бути найкращим чином досягнуточерез процес контролю змін у досьє специфікацій на препарат та визначено утехнічній угоді між Уповноваженою особою та спонсором.
44 Транспортування досліджуваних препаратів слід здійснювати відповідно до інструкцій, наданих у розпорядженні спонсором або особою, яка діє відйого імені.
45 До поставки досліджуваних лікарських засобів на дослідну дільницюмають бути укладені угоди щодо розкодування для персоналу, що має відповідні обов'язки.
46 Слід зберігати докладний перелік поставок, що складений виробникомабо імпортером. Особливу увагу слід приділяти ідентифікації адресата (отримувача).
47 Передачу досліджуваних лікарських засобів з однієї дослідної дільниціна іншу слід проводити тільки у виняткових випадках. Такі передачі мають бути описані в стандартних робочих методиках. Необхідно перевірити історіюпрепарату за той період, що він знаходився поза контролем виробника, напри

клад, за допомогою звітів моніторів клінічного випробування або протоколівреєстрації умов зберігання на попередній дослідній дільниці; така перевірка маєбути частиною оцінки придатності препарату для передачі; до неї необхідно залучати Уповноважену особу. Препарат слід повернути виробнику або іншомуліцензованому виробнику для перемаркування, якщо необхідно, та для сертифікації Уповноваженою особою. Слід зберігати протоколи та забезпечувати повну простежуваність.Рекламації
48 Висновки за результатами будь-якого дослідження, проведеного у зв'язку з рекламацією, що пов'язана з якістю препарату, мають бути обговорені міжвиробником або імпортером і спонсором (якщо це не та сама особа). До цьогослід залучати Уповноважену особу та тих, хто відповідає за відповідне клінічневипробування, щоб оцінити будь-який потенційний вплив на випробування, розробку препарату та суб'єктів випробування.Відкликання та повернення
Відкликання
49 Методики повернення досліджуваних лікарських засобів і документування цього повернення мають бути узгоджені спонсором разом із виробникомабо імпортером (якщо це не та сама особа). Дослідник і монітор мають розуміти свої обов'язки щодо процедури повернення.
50 Спонсор має забезпечити, щоб постачальник будь-якого препарату порівняння або інших ліків, використовуваних у клінічному випробуванні, мавсистему для сповіщення спонсора про необхідність відкликання будь-якої поставки препарату.Повернення
51 Досліджувані лікарські засоби слід повертати з дотриманням умов,встановлених спонсором і викладених у письмових методиках.
52 Повернені досліджувані лікарські засоби мають бути чітко ідентифіковані; їх слід зберігати у спеціально призначеній контрольованій зоні. Необхіднозберігати протоколи з описами повернених лікарських засобів.Знищення
53 Спонсор є відповідальним за знищення невикористаних та/або повернених досліджуваних лікарських засобів. Таким чином, досліджувані лікарськізасоби не можуть бути знищені без попередньої письмової санкції спонсора.
54 Для кожної дослідної дільниці та кожного періоду випробування спонсор або особа, що діє від його імені, має протоколювати, складати баланс та контролювати кількість препарату, що поставлена, використана та повернена.Знищення невикористаних досліджуваних лікарських засобів для даної дослідної дільниці або даного періоду випробування слід здійснювати тільки після то

го, як будуть досліджені та задовільно пояснені будь-які розбіжності та будескладений баланс. Протоколювання операцій із знищення необхідно вести таким чином, щоб за всі операції можна було прозвітувати. Протоколи слід зберігати у спонсора.
55 Якщо має місце знищення препаратів, спонсору має бути надане датоване посвідчення або розписку про знищення. У цих документах слід чітко зазначити номери серій і/або номери пацієнтів (або забезпечити можливість їхпростежуваності) і дійсну кількість знищених препаратів.
ДОПОВНЕННЯ
Таблиця 13.1 – Сумарна інформація про маркування (пп. 26-30)
(a) назва (ім'я), адреса та номер телефону спонсора,контрактної дослідної установи або дослідника (основна контактна особа для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування);
ЗАГАЛЬНИЙ ВИПАДОК
Для первинного та вторинного паковання (п. 26)Інформація, зазначена у пп. а1-kПЕРВИННИЙ КОНТЕЙНЕР
Якщо первинне та вторинне паковання

(b) лікарська форма, шлях введення, кількість дозованих одиниць та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;
(c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту таоперації з пакування;
(d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування, місце випробування, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
(e) ідентифікаційний номер/лікувальний номерсуб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту;
(f) ім'я дослідника (якщо не зазначено відповідно допп. (а) або (d));
(g) інструкції для застосування (можна зроблене посилання на листок-вкладиш або інструкцію длямедичного застосуванняN, або інший пояснювальний документ, призначений для суб'єкта клінічноговипробування або особи, що вводить препарат);
(h) «Тільки для клінічних випробувань» або аналогічне формулювання;(i) умови зберігання;ПЕРВИННЕ ПАКОВАННЯ
Блістери або паковання малого розміру (п. 30)2

(j) період використання із зазначенням місяця та року і таким чином, щоб уникнути будь-якої невизначеності (може бути вказана дата, до якої необхідновикористати препарат, термін придатності або датаповторного контролю);
(k) «Зберігати у недоступному для дітей місці» завинятком випадків, коли препарат, використовуваний у клінічних випробуваннях, суб'єкти випробування не беруть додому.
Примітки.
1 Адреса та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування може не міститися на етикетці, якщо суб'єктувипробування надані листок-вкладиш або картка, де вказані ці дані, та інструкції тримати їх присобі увесь час (див. п. 27 цього додатка).
2 Якщо на вторинному пакованні міститься інформація, наведена у п. 26 цього додатка.
3 Не потрібно розміщувати адресу та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування.
4Шлях введення можна не зазначати у випадку твердих лікарських форм для орального застосування.
5Можна не зазначати лікарську форму та кількість дозованих одиниць.

 

Таблиця 13.2 (довідковаN) – Інформація про видачу дозволу на випуск серії досліджуваного лікарського засобу в ЄС
Фактори, що мають бути враховані(3)
Препарат, присутній на ринкуЄС
Препарат, імпортований з третіх країнПрепарат,вироблений вЄС, без торгової ліцензії
Препарат,присутній наринку ЄС, принаявності торгової ліцензії
Препаратпри відсутності торгової ліцензії в ЄС
Препаратпри наявності торгової ліцензії вЄС
Препарат порівняння у випадку,коли не може бути отримана документація, яка підтверджує, що препарат вироблений відповідно до вимог, як мінімум еквівалентних викладеним у Директиві 2003/94/ЕС
До обробки для клінічних випробувань
a) Умови транспортування та зберігання.
Так
b) Усі фактори, які мають відношення до справи та свідчать, що кожна серіябула вироблена та дозволена до випуску відповідно до
Директиви 2003/94/ЕС або
норм GMP, як мінімум, еквівалентним, викладеним у Директиві 2003/94/ЕС.
Так
–(2)
Такc) Документація, яка свідчить, що кожна серія була дозволена до випуску в ЄСвідповідно до вимог GMP ЄС (див. Директиву 2001/83/ЕС, ст. 51), або документація, яка свідчить, що препарат присутній на ринку ЄС та постачається відповідно до статті 80(b) Директиви 2001/83/ЕС.Такd) Документація, яка свідчить, що препарат наявний на місцевому ринку, атакож документація, що підтверджує відповідність місцевим регуляторнимвимогам щодо реєстрації та видачі дозволу на випуск для місцевого ринку.Так
e) Результати всіх аналізів, випробувань та перевірок, здійснюваних для оцінки якості імпортованої серії відповідно до
вимог торгової ліцензії (див. Директиву 2001/83/ЕС, ст. 51b) або
досьє специфікацій на препарат, замовлення, статті 9.2 заяви до регуляторнихуповноважених органів.
Якщо ці аналізи та тести проведені поза ЄС, цьому слід представити обґрунтування, а Уповноважена особа має засвідчити, що вони були здійснені відповідно донорм GMP, як мінімум, еквівалентним, викладеним у Директиві 2003/94/ЕС.–
ТакТак
Так
–Так
–
ТакТак
Після обробки для клінічних випробувань
f) На додаток до оцінки, здійснюваної перед обробкою для клінічних випробувань, всі додаткові фактори (1), які свідчать, що кожна серія була оброблена зметою кодування, упакована у спеціальне паковання для випробування, маркована та випробувана відповідно до
Директиви 2003/94/ЕС або
норм GMP, як мінімум еквівалентним, викладеним у Директиві 2003/94/ЕС.
Так
–
(2)
Так
Примітки. (1) Ці фактори наведені у п. 40.
(2) Якщо наявна MRA (Угода про взаємне визнання (Mutual Recognition Agreement – MRA)) або інша угода та застосовуються еквівалентні норми GMP.
(3) У всіх випадках інформація, зазначена відповідно до статті 9(2) Директиви 2001/20/ЕС, має відповідати фактам, що дійсно враховуються Уповноваженою Особою,яка сертифікує серію перед видачею дозволу на випуск.

 

Доповнення 13.3
(довідковеN)[БЛАНК ВИРОБНИКА]Зміст сертифікату серії
(відповідно до ст. 13.3 Директиви 2001/20/ЕС)(1) Назва (назви) препарату(ів)/ідентифікатору(ів) препарату відповідно до заяви на проведення клінічного випробування, якщо це застосовне.
(2) Номер(и) EudraCT та номер коду протоколу спонсора, якщо є.
(3) Сила дії
Ідентичність (назва) та кількість в одиниці дози для всіх діючих речовиндля кожного досліджуваного лікарського засобу (у тому числі плацебо). Спосібнадання такої інформації не має призводити до розкодування.
(4) Лікарська форма.
(5) Розмір паковання (вміст контейнера) та тип (наприклад, флакони, бутилі,блістери).
(6) Номер партії/серії.
(7) Дата закінчення терміну придатності / повторного контролю / використання.
(8) Назва та адреса виробника, де знаходиться Уповноважена особа, яка видаєсертифікат.
(9) Номер ліцензії на виробництво для дільниці, зазначеної у п. (8).
(10) Коментарі/примітки.
(11) Будь-яка додаткова інформація, що на думку Уповноваженої особи стосується справи.
(12) Заява про сертифікацію.
(13) «Цим я засвідчую, що ця серія відповідає вимогам ст. 13.3 Директиви2001/20/ЕС»
(14) Прізвище Уповноваженої особи, яка підписала сертифікат.
(15) Підпис.
(16) Дата підписання.
Пояснювальна записка.
Досліджувані лікарські засоби не можуть бути використані у клінічному випробуванні у країні, що є учасником Європейської Економічної Зони до завершення двоетапної процедури,зазначеної у п. 43 цього додатка. Перший етап – має бути завершена та задокументована відповідно до ст. 13.4 Директиви 2001/20/ЕС сертифікація кожної серії Уповноваженою особоювиробника або імпортера щодо відповідності ст. 13.3(а), (b) або (c) Директиви 2001/20/ЕС.Відповідно до Директиви 2001/20/ЕС серію досліджуваного лікарського засобу, супроводжувану підписаним Уповноваженою особою сертифікатом серії, не слід піддавати подальшимперевіркам відповідно до положень ст. 13.3(а), (b) або (c) тієї ж Директиви при її переміщенісеред держав ЄС. Для полегшення вільного переміщення досліджуваних лікарських засобівміж державами ЄС зміст таких сертифікатів має відповідати наведеному вище гармонізованому формату. Цей формат також можна застосовувати для сертифікації серій, призначенихдля використання у державі ЄС, де знаходиться виробник або імпортер.

Додаток 14
(обов'язковий)ВИРОБНИЦТВО ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ, ОДЕРЖУВАНИХ
З ДОНОРСЬКОЇ КРОВІ АБО ПЛАЗМИ1
1 У передмові до додатка 14 Настанови з GMP ЄС зазначено:
Правові підстави для публікації деталізованої настанови: ст. 47 Директиви2001/83/ЕС щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини та ст. 51Директиви 2001/82/ЕС щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для застосування у ветеринарії. У цьому документі надано настанову щодо інтерпретації принципів таправил належної виробничої практики лікарських засобів (GMP), встановлених у Директиві2003/94/ЕС щодо лікарських засобів для людини та у Директиві 91/412/ЕЕС щодо лікарськихзасобів для застосування у ветеринарії.
Статус документа: перший перегляд.
Причини внесення змін: додаток було переглянуто з урахуванням Директиви2002/98/ЕС та відповідних імплементованих директив, що встановлюють стандарти якості табезпеки стосовно взяття та випробування донорської крові та її компонентів для всіх цілейзастосування, включаючи виробництво лікарських засобів.
Дата надання чинності: 30 листопада 2011 р.
1. Загальні положення
1.1 Положення цього додатка застосовні до лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми, фракціонованої в Україні, або імпортованої до України. Додаток застосовують також до вихідної сировини для такихпрепаратів (наприклад, до донорської плазми). Ці вимоги застосовні також достабільних дериватів з донорської крові або плазми (наприклад, альбуміну), яківключають до виробів медичного призначення та лікарських препаратівN.
1.2 У цьому додатку визначено спеціальні вимоги належної виробничоїпрактики (GMP) щодо обробки, зберігання та транспортування донорської плазми, використовуваної для фракціонування та для виробництва лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми.
1.3 У цьому додатку визначено спеціальні положення у випадках, коливихідна сировина є імпортованою з інших країн, а також у випадках програмфракціонування за контрактом для інших країн.
1.4 Цей додаток не застосовують до компонентів крові, призначених длятрансфузії.2. Принципи
2.1 Лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми (а такожїх діючі речовини, що використовуються як вихідна сировина) мають відповідати принципам і правилам належної виробничої практики (як встановлено уцій настанові), а також реєстраційному досьє. Вони розглядаються як біологічнілікарські засоби, а вихідна сировина містить біологічні речовини, такі як кліти

ни або рідини (включаючи кров або плазму) людського походження. Внаслідокбіологічної природи джерела сировини виникають певні характерні особливості. Наприклад, вихідну сировину можуть контамінувати інфікуючі агенти, що єзбудниками захворювань, особливо віруси. Отже, якість та безпека таких препаратів залежить від контролю вихідної сировини та джерела її походження, атакож від подальших виробничих процедур, включаючи випробування на інфекційні маркери, видалення та інактивацію вірусів.
2.2 Взагалі, діючі речовини, використовувані як вихідна сировина для лікарських препаратів, мають відповідати принципам та правилам належної виробничої практики (див. п. 2.1 додатка 14). Стосовно взяття та випробуваннявихідних матеріалів, одержуваних з донорської крові або плазми, необхідно дотримуватися встановлених чинних вимог. Взяття та випробування слід здійснювати згідно з належною системою якості, відповідними стандартами та специфікаціями щодо системи якості, а також правилами належної практики.Більш того, слід дотримуватись чинних вимог щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічніефекти.1 Крім того, слід керуватися монографіями Європейської Фармакопеї таДержавної Фармакопеї УкраїниN.
1 В п. 2.2 Настанови з GMP ЄС зазначено: "Для вихідних матеріалів, одержуваних здонорської крові або плазми слід дотримуватися вимог щодо взяття та випробування, встановлених у Директиві 2002/98/ЕС. Взяття та випробування слід здійснювати згідно з належною системою якості, стандарти та специфікації щодо якої встановлено в додатку 2 до Директиви 2005/62/ЕС та роз'яснено у правилах належної практики, зазначених у ст. 2 (2) Директиви 2005/62/ЕС. Більш того, слід дотримуватись вимог Директиви 2005/61/ЕС щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти". Рекомендується враховувати положення зазначених директив та правилналежної практики.
2 В ЄС стандарти та специфікації щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові регламентуються у Директиві 2005/62/ЕС (частина 6, ст. 2 (3)), щодопростежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти – у Директиві 2005/61/ЕС (частина 5, ст. 7); технічні вимоги до крові такомпонентів крові встановлено у Директиві 2004/33/ЕС (частина 4, п. 2.3 додатка V). Рекомендується враховувати положення зазначених директив.
2.3 Імпортована з інших країн вихідна сировина для виробництва одержуваних з донорської крові або плазми лікарських препаратів, якщо ці препаратипризначені для застосування або дистрибуції в Україні, має відповідати стандартам, які еквівалентні стандартам і специфікаціям України щодо системи якостідля установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора дореципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідати чинним технічним вимогам до крові та її компонентів.2
2.4 У випадку програм фракціонування за контрактом з іншою країноювихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати чинним вимогамщодо якості та безпеки. Роботи, виконувані в Україні, мають повною мірою відповідати вимогам GMP. Слід приділити увагу стандартам та специфікаціямУкраїни щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо

простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічніреакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідним настановам ВООЗ, щонаведені у доповненні до цього додатка.1
1 В ЄС вихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати вимогам щодоякості та безпеки, встановленим у Директиві 2002/98/ЕС, а також у Додатку V до Директиви2004/33/ЕС. Вимоги до стандартів та специфікацій стосовно системи якості для установ ізвзяття/випробування крові встановлено у Директиві 2005/62/ЕС, а щодо простежуваності віддонора до реципієнта і сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти –у Директиві 2005/61/ЕС. Рекомендується враховувати положення зазначених директив, а також користуватися відповідними настановами ВООЗ.
2 В ЄС вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання містить Директива 2005/61/ЕС, а Директива 2005/62/ЕС висуває вимоги щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів.
2.5 Чинні вимоги поширюються на всі стадії після взяття та випробуваннякрові (наприклад, обробка (включаючи розділення), заморожування, зберіганнята транспортування до виробника), а тому їх слід здійснювати відповідно допринципів та правил належної виробничої практики. Як правило, ця діяльністьмає відбуватися під відповідальністю Уповноваженої особи в установі, що маєліцензію на виробництво. Якщо специфічні етапи обробки, призначеної дляфракціонування плазми, відбуваються в установі із взяття/випробування крові,може бути спеціально призначена Уповноважена особа, однак її присутність тавідповідальність можуть не відповідати таким, що має Відповідальна особа.Для вирішення такої особливої ситуації та для забезпечення того, що належнимчином виконуються встановлені чинним законодавством обов'язки Уповноваженої особи, відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови підприємство зфракціонування/виробник має укласти контракт з установою із взяття/випробування крові, у якому визначити відповідні обов'язки та детальні вимоги для гарантування відповідності. Відповідальна особа установи із взяття/випробування крові та Уповноважена особа підприємства з фракціонування/виробничого підприємства мають брати участь в укладанні цього контракту.Для підтвердження того, що установа із взяття/випробування крові виконуєумови контракту, Уповноважена особа має забезпечити проведення аудитів.
2.6 Спеціальні вимоги щодо документації та інші заходи стосовно вихідної сировини для лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, викладено в основному досьє щодо плазми (PMF).3. Управління якістю
3.1 Управління якістю має охоплювати всі стадії від відбору донорів допостачання готової продукції. Необхідно виконувати чинні вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, а також щодо всіх стадій, пов'язаних ізвзяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів.2

3.2 Проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировинадля виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають чинним вимогам, уповноважені відповідним компетентниморганом виконавчої влади і підлягають регулярному інспектуванню, як встановлено чинним законодавством. Виробник має сповістити уповноважений компетентний орган виконавчої влади у разі наявності програм фракціонування законтрактом з іншою країною.1
1 В ЄС проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають Директиві 2005/62/ЕС, уповноважені національним компетентним органом і підлягають регулярному інспектуванню, яквстановлено у Директиві 2002/98/ЕС. Як встановлено у Директиві 2001/83/ЕС, виробник маєсповістити компетентний уповноважений орган ЄС у разі наявності програм фракціонуванняза контрактом з третьою країною.
3.3 Якщо плазму імпортують з інших країн, вона має постачатися тількизатвердженими постачальниками (наприклад, установами із взяття / випробування крові, включаючи зовнішні складські установи). Ці постачальники маютьбути вказані у специфікаціях на вихідну сировину, встановлених підприємством з фракціонування/виробником, та затверджені уповноваженим компетентним органом виконавчої влади (наприклад, після інспектування), а також Уповноваженою особою підприємства з фракціонування в Україні. У п. 6.8 цьогододатка описано сертифікацію та видачу дозволу на використання плазми (плазми для фракціонування) як вихідної сировини.
3.4 Підприємство з фракціонування/виробник готової продукції відповідно до письмових методик має проводити кваліфікацію постачальників, включаючи їх аудити. З урахуванням підходу, заснованого на оцінці ризиків, слідпроводити регулярну рекваліфікацію постачальників.
3.5 Підприємство з фракціонування/виробник готової продукції має укласти письмові контракти з установами із взяття/випробування крові, що є постачальниками. У цьому контракті мають бути відображені, як мінімум, такі аспекти:
– визначення обов'язків та відповідної відповідальності;
– вимоги до системи якості та документації;
– критерії відбору донорів та випробування;
– вимоги щодо розділення крові на компоненти крові/плазму;
– заморожування плазми;
– зберігання та транспортування плазми;
– простежуваність та інформування після здавання/взяття крові (у томучислі про побічні ефекти).
У підприємства з фракціонування/виробника лікарського препарату мають бути в наявності результати випробувань усіх одиниць, поставлених установою із взяття/випробування крові. Крім того, будь-яка стадія, виконувана засубконтрактом, має бути визначена у письмовому контракті.

3.6 Для планування, оцінки та документування всіх змін, що можутьвплинути на якість та безпеку продукції або простежуваність, має бути офіційна система контролю змін. Необхідно оцінювати потенційний вплив пропонованих змін. Слід визначати необхідність додаткових випробувань або валідації,особливо на стадіях інактивації та видалення вірусів.
3.7 Для мінімізації ризику, пов'язаного з інфікуючими агентами та новими інфікуючими агентами, має бути належна стратегія стосовно безпеки. Такастратегія має включати оцінку ризиків, щоб:
– визначити час утримування виробничого запасу (час внутрішнього карантину) перед обробкою плазми, тобто, щоб видалити одиниці, що спричиняють ризик1;
1 Одиниці зі зданою донорами плазмою на певний час (визначений чинним законодавством) до вирішення, що порція плазми від донора, що становить високий ризик, наприклад,внаслідок позитивного результату випробування, має бути вилучені з процесу обробки.
2 В ЄС ця вимога встановлена у ст. 4 Директиви 2005/61/ЕС та ст. 14 Директиви2002/98/ЕС. Ці директиви узгоджуються зі ст. 19 Директиви 2001/83/ЕС шляхом встановлення спеціальних правил для лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми.
– вирішити всі питання щодо зниження кількості вірусів та/або випробування на наявність інфікуючих агентів або їх замінників;
– визначити можливості зниження кількості вірусів, розмір пулу та іншівідповідні питання виробничих процесів.4. Простежуваність та заходи після взяття крові
4.1 Має бути система, що дає можливість простеження від донора та дози,взятої в установі із взяття/випробування крові, і далі до серії лікарського препарату, а також у зворотному напрямку.
4.2 Має бути визначена відповідальність за простежуваність продукції(відсутність будь-якого етапу не допускається):
– від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, допідприємства з фракціонування (це є обов'язком Відповідальної особи в установі із взяття/випробування крові);
– від підприємства з фракціонування до виробника лікарського препаратута будь-якого субпідрядника, незалежно від того, є він виробником лікарськогопрепарату або виробу медичного призначення (це є обов'язком Уповноваженоїособи).
4.3 Дані, необхідні для повної простежуваності, слід зберігати не менше30 років2.
4.4 У контрактах (зазначених у п. 3.5 цього додатка) між установами ізвзяття/випробування крові (у тому числі випробувальними лабораторіями) тапідприємством з фракціонування/виробником має бути гарантовано, що простежуваність та заходи після взяття крові охоплюють весь ланцюг від взяттяплазми до всіх виробників, відповідальних за видачу дозволу на випуск готовоїпродукції.
4.5 Установи із взяття/випробування крові мають сповіщати підприємство

з фракціонування/виробника про будь-який випадок, що може вплинути наякість або безпеку продукції, а також про іншу відповідну інформацію, отриманупісля затвердження донора або видачі дозволу на випуск плазми, наприклад,зворотну інформацію (інформацію, отриману після взяття крові)1. Якщо підприємство з фракціонування/виробник знаходиться у іншій країні, інформацію слідсповістити виробникові, відповідальному за видачу дозволу на випуск в Українібудь-якої продукції, виробленої з такої плазми. В обох випадках така інформація,якщо вона стосується якості та безпеки готової продукції, має бути доведена довідома уповноваженого компетентного органу виконавчої влади2, під чиєю відповідальністю знаходиться підприємство з фракціонування / виробник.
1 Див. також випадки, наведені у Додатку II, частині А та у Додатку III, частині А Директиви 2005/61/ЕС. Мається на увазі інформація, що отримана після взяття крові у донора,якого спочатку було визнано негативним щодо вірусних маркерів, а потім визначено позитивним щодо будь-яких вірусних маркерів або інших факторів ризику, які можуть спричинитивірусну інфекцію.
2 В ЄС ця вимога встановлена Директивою 2001/83/ЕС.
3 Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
4.6 Якщо результатом інспектування регуляторним органом установи ізвзяття/випробування крові є припинення дії ліцензії/сертифікату/дозволу, також застосовується процедура сповіщення, як описано у п. 4.5 цього додатка.
4.7 У стандартних робочих методиках має бути описано управління інформацією, отриманою після взяття крові; при цьому мають бути враховані зобов'язання перед уповноваженими компетентними органами виконавчої владита процедури їх інформування. Необхідно передбачити заходи після взяття крові, як встановлено у чинній версії документа СРМР/BWP/269/95 «Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products»3.5. Приміщення та обладнання
5.1 Щоб звести до мінімуму мікробну контамінацію або внесення стороннього матеріалу до пулу плазми, відтаювання та об'єднання одиниць плазмислід здійснювати у зонах, що відповідають встановленим у додатку 1 до цієї настанови вимогам, як мінімум, до класу D. Слід використовувати відповіднийодяг, включаючи маски для обличчя та рукавички. Всі інші маніпуляції з відкритими ємностями у ході виробничого процесу слід здійснювати в умовах, щозадовольняють відповідні вимоги додатка 1 до цієї настанови.
5.2 Згідно з додатком 1 до цієї настанови слід регулярно здійснювати моніторинг навколишнього середовища, особливо під час «відкриття» контейнерівз плазмою, а також під час процесів відтаювання та об'єднання. Мають бутивизначені критерії прийнятності.
5.3 При виготовленні лікарських препаратів, одержуваних з донорськоїплазми, використовують відповідні процедури інактивації або видалення вірусів; мають бути заходи для запобігання контамінації обробленої продукції необробленою. Для виробничих стадій, здійснюваних після обробки для інактива

ції вірусів, слід використовувати спеціально призначені окремі приміщення таобладнання.
5.4 Щоб не створювати ризику контамінації рутинного виробництва вірусами, використовуваними під час валідаційних досліджень, валідацію методівзниження кількості вірусів не слід здійснювати із використанням виробничихтехнічних засобів. Валідацію слід проводити відповідно до чинної версії документа СРМР/BWP/268/95 «Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses»1.
1 Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.6. Виробництво
Вихідна сировина
6.1 Вихідна сировина має відповідати вимогам всіх відповідних монографій Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї УкраїниN, атакож задовольняти умовам, викладеним у відповідному реєстраційному досьє,у тому числі в основному досьє щодо плазми. Ці вимоги мають бути визначеніу письмовому контракті (див. п. 3.5 цього додатка) між установою із взяття/випробування крові та підприємством з фракціонування/виробником; їх слідконтролювати за допомогою системи якості.
6.2 Вихідна сировина для програм фракціонування за контрактом для іншої країни має відповідати вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.
6.3 Залежно від типу взяття (тобто, взяття цільної крові або автоматичнийаферез) можуть бути потрібні різні стадії обробки. Всі стадії обробки (наприклад, центрифугування та/або розділення, відбір проб, маркування, заморожування) мають бути визначені у письмових методиках.
6.4 Слід запобігати будь-якому переплутуванню одиниць та проб, особливо під час маркування, а також будь-якій контамінації, наприклад при відрізанні сегментів трубок / закупорюванні контейнерів.
6.5 Заморожування є критичною стадією для виділення протеїнів, які єлабільними у плазмі, наприклад, факторів згортання. Таким чином, заморожування слід здійснювати якомога скоріше після взяття за допомогою валідованихметодів (див. монографію № 0853 Європейської Фармакопеї «Human Plasma forfractionation» та, при необхідності, монографію № 1646 «Human Plasma pooledand treated for virus inactivation»).
6.6 Зберігання та транспортування крові або плазми до підприємства зфракціонування має бути визначено та запротокольовано на будь-якому етапітранспортного ланцюга. Підприємство з фракціонування слід повідомляти пробудь-яке відхилення від встановленої температури. Необхідно використовуватиобладнання, що пройшло кваліфікацію, та процедури, що пройшли валідацію.

Сертифікація/видача дозволу на випуск плазми для фракціонування,використовуваної як вихідна сировина
6.7 Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (тобто, зі статусу карантину) може відбуватися тільки через системи та процедури, що гарантуютьякість, необхідну для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена підприємству з фракціонування/виробнику тільки після документальногопідтвердження Відповідальною особою (або, у випадку взяття крові/плазми уінших країнах, особою з еквівалентними обов'язками та кваліфікацією) того,що плазма для фракціонування відповідає вимогам та специфікаціям, визначеним у відповідних письмових контрактах, а також що всі стадії було проведеновідповідно до правил належної практики та GMP.
6.8 При надходженні на підприємство з фракціонування всі одиниці зплазмою мають бути дозволені для фракціонування Уповноваженої особою.Уповноважена особа має підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам всіхвідповідних монографій, а також задовольняє умовам, викладеним у відповідному реєстраційному досьє, у тому числі в основному досьє щодо плазми, або,у випадку використання плазми для програм фракціонування за контрактом дляіншої країни, всім вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.
Обробка плазми для фракціонування
6.9 Стадії, застосовувані у процесі фракціонування, відрізняються залежно від продукції та виробника; як правило, вони включають різні процедурифракціонування/очищення, а деякі з них можуть сприяти інактивації та/або видаленню потенційної контамінації.
6.10 Слід визначити вимоги до процесів об'єднання, відбору проб пулів,фракціонування/очищення та інактивації/видалення вірусів та ретельно їх дотримуватись.
6.11 Методи, застосовувані у процесі інактивації вірусів, слід використовувати із суворим дотриманням валідованих процедур; вони мають відповідатиметодам, що були використані при валідаційних дослідженнях. Мають бути виконані докладні дослідження невдач у процедурах інактивації вірусу. Дотримання валідованого процесу виробництва є особливо важливим у процедурахзниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризик для безпеки готової продукції. Мають бути в наявності процедури, в якихврахований цей ризик.
6.12 Будь-яку повторну обробку або переробку можна здійснювати тількипісля проведення заходів щодо управління ризиками для якості та з використанням виробничих стадій, визначених у відповідному реєстраційному досьє.
6.13 Має бути система для чіткого розподілу/розділення препаратів абопроміжної продукції, що пройшли процес інактивації/видалення вірусів і тих,що не пройшли цей процес.
6.14 Залежно від результату ретельного процесу управління ризиками (зурахуванням можливих відмінностей у епідеміологічних даних) може бути дозволено виробництво за принципом «кампаній» у випадку, коли на тому самомупідприємстві обробляють плазму/проміжну продукцію різного походження, за

умови чіткого розділення та наявності встановлених валідованих процедурочищення. Вимоги для таких заходів мають грунтуватися на рекомендаціях, викладених у документі EMEA/CPMP/BWP/125/04 «Guideline on EpidemiologicalData on Blood Transmissible Infections»1. За допомогою процесу управління ризиками має бути вирішене питання, чи необхідно використовувати спеціальнеобладнання в разі програм фракціонування за контрактом з третьою країною.
1 Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
6.15 Для проміжної продукції, призначеної для зберігання, на підставі даних зі стабільності слід встановити термін зберігання.
6.16 Має бути визначено та запротокольовано зберігання та транспортування проміжної продукції та готових лікарських засобів на будь-якому етапітранспортного ланцюга. Слід застосовувати обладнання, що пройшло кваліфікацію, та валідовані процедури.7. Контроль якості
7.1 Вимоги до випробування щодо вірусів або інших інфікуючих агентівслід встановлювати з урахуванням нових знань стосовно інфікуючих агентів танаявності належних валідованих методів випробування.
7.2 Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відділення кріопреципітату від пулу плазми) слід випробовувати з використанням валідованихметодів із належною чутливістю та специфічністю згідно з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї (наприклад, № 0853 «Human Plasma forfractionation»).8. Видача дозволу на випуск проміжної та готової продукції
8.1 Має бути дозволений випуск лише серій, виготовлених із тих пулівплазми, які були випробувані й визнані негативними щодо маркерів вірусів/антитіл, а також визнані такими, що задовольняють вимогам відповіднихмонографій Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї УкраїниN (включаючи будь-які спеціальні межі щодо вірусів) та затвердженимспецифікаціям (наприклад, основному досьє щодо плазми).
8.2 Видачу дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для подальшої обробки на цьому ж підприємстві або для поставки на іншу дільницю,а також видачу дозволу на випуск готових препаратів має здійснювати Уповноважена особа із дотриманням умов затвердженого реєстраційного досьє.
8.3 Видачу дозволу на випуск проміжної або готової продукції, використовуваної для програм фракціонування за контрактом з іншою країною, маєздійснювати Уповноважена особа на підставі стандартів, узгоджених із замовником, а також відповідно до норм GMP цієї настанови. Якщо такі препарати непризначені для ринків ЄС та УкраїниN, можна не застосовувати вимоги відповідних монографій Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї УкраїниN.
9. Зберігання зразків пулів плазми
Один пул плазми може бути використаний для виробництва декількох серій та/або препаратів. Зразки кожного пулу плазми та відповідні протоколи слідзберігати не менше одного року після закінчення терміну придатності одержаного з цього пулу готового лікарського препарату із найбільшим терміном зберігання.10. Видалення відходів
Необхідно мати письмові методики для безпечного й документованогозберігання та видалення відходів, одноразових та відбракованих речей (наприклад, контамінованих одиниць, одиниць від інфікованих донорів, а також крові,плазми, проміжної продукції або готових препаратів із терміном придатності,що закінчився).

Доповнення
(довідковеN)А) Держави ЄС мають впровадити такі директиви та настанови:1 – щодо взяття та випробування крові та компонентів крові:
Таблиця 14.1
Директива/настанова
Назва
Сфера застосування
Directive 2002/98/EC of theEuropean Parliament and ofthe Council
Setting standards of quality andsafety for the collection, testing,processing, storage and distribution of human blood and bloodcomponents and amending Directive 2001/83/EC.
У ст. 2 визначені стандартиякості та безпеки щодо взяттята випробування донорськоїкрові та компонентів кровінезалежно від їх призначення, а також щодо їх обробки,зберігання та дистрибуції,якщо вони призначені длятрансфузії.
Commission Directive2004/33/EC
Implementing Directive2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components.
Встановлені положення щодоінформування потенційнихдонорів та щодо інформації,необхідної від донорів (частини A та B додатка II), щодокритеріїв прийнятності донорів (додаток III), щодо умовзберігання, транспортуваннята дистрибуції крові та компонентів крові (додаток IV), атакож щодо вимог до якостіта безпеки крові та компонентів крові (додаток V).
Commission Directive
2005/61/EC
Implementing Directive2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirementsand notification of serious adversereactions and events.
Встановлено вимоги щодопростежуваності стосовноустанов із взяття / випробування крові, донорів, крові ікомпонентів крові, а такожстосовно пункту призначеннякожної одиниці, незалежновід її призначення. Крім того,встановлено вимоги до звітності у випадку серйознихпобічних ефектів та реакцій.
Commission Directive
2005/62/EC
Implementing Directive2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards Community standards andspecifications relating to a qualitysystem for blood establishments.
Визначено впровадженнястандартів системи якості, атакож специфікацій, що зазначені у ст. 47 Директиви2001/83/ЕС.

2 – щодо взяття плазми та надання даних/інформації щодо плазми дляфракціонування до регуляторного органу:
Таблиця 14.2
Директива/настанова
Назва
Сфера застосування
Directive 2001/83/EC of theEuropean Parliament and ofthe Council
On the Community code relatingto medicinal products for humanuse.Ст. 2. Лікарські засоби длялюдини, призначені для розміщення на ринку держав ЄС(вироблені промисловимспособом або виготовленіспособом із залученням промислового процесу), у томучислі лікарські препарати,одержувані з донорської крові або плазми.
Commission Directive2003/63/EC
Amending Directive 2001/83/ECof the European Parliament and ofthe Council on the Communitycode relating to medicinal products for human use; Amending theAnnex on documentation of medicinal products.
Commission Directive2003/94/EC
Laying down the principles andguidelines of good manufacturingpractice in respect of medicinalproducts for human use and investigational medicinal products forhuman use.Ст. 1. Принципи та правиланалежної виробничої практики стосовно лікарських засобів для людини та досліджуваних лікарських засобів длялюдини.
EU Guidelines on GoodManufacturing PracticeНадає інтерпретацію принципів та правил GMP.EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev. 1, 15.
Nov. 2006
Guideline on the scientific datarequirements for a Plasma MasterFile (PMF) Revision 1.
EMA/CHMP/BWP
/548524/2008Guideline on epidemiological dataon blood transmissible infections.

В) Інші документи, що стосуються справи:
Таблиця 14.3
Документ
Назва
Сфера застосування
Recommendation № R (95)15 (Council of Europe)
Guide to the Preparation, use andquality assurance of blood components.WHO Recommendationsfor the production, controland regulation of humanplasma for
fractionation. Annex 4 in:WHO Expert Committee onBiological Standardization.Fifty-sixth report. Geneva,World Health Organization,2007 (WHO Technical Report Series, № 941)
WHO Recommendations for theproduction, control and regulationof human plasma for fractionation.Настанова щодо виробництваі контролю донорської плазми для фракціонування тарегулювання в цій сфері.
WHO guidelines on goodmanufacturing practices forblood establishments. Annex 4 in: WHO ExpertCommittee on Specifications for PharmaceuticalPreparations. Forty-fifthreport. Geneva, WorldHealth Organization, 2011(WHO Technical ReportSeries, № 961)
WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments.
Слід користуватися чинними версіями зазначених документів1.
1 Рекомендується користуватися документами, зазначеними у цьому доповненні дододатка 14, до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних актів та настанов.
Додаток 15
(обов'язковий)КВАЛІФІКАЦІЯ І ВАЛІДАЦІЯКваліфікація і валідація
Принцип
1 У цьому додатку описані принципи кваліфікації та валідації, застосовнідо виробництва лікарських засобів. Згідно з вимогами GMP виробники повиннівизначити, яка робота з валідації необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій, що проводяться ними. Значні зміни, щовносяться в технічні засоби, обладнання та процеси, які можуть вплинути наякість продукції, мають пройти валідацію. Для визначення галузі проведення йобсягу валідації слід використовувати підхід, заснований на оцінюванні ризиків.Планування валідації
2 Усю діяльність щодо валідації слід планувати. Ключові елементи програми валідації слід чітко визначити та задокументувати в основному плані валідації (validation master plan – VMP) або відповідних документах.
3 Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, лаконічним, точним і чітким.
4 Основний план валідації має містити щонайменше наступну інформацію:
a) політика валідації;
b) організаційна структура діяльності щодо валідації;
c) короткий опис технічних засобів, систем, обладнання та процесів, щопідлягають валідації;
d) форма документації; форма, яку слід використовувати для протоколів ізвітів;
e) планування та складання графіка;
f) контроль змін;
g) посилання на існуючі документи.
5 У разі великих проектів може виникнути необхідність складання окремих основних планів валідації.Документація
6 Слід розробити письмовий протокол із вказівками, яким чином будепроведена кваліфікація і валідація. Такий протокол має бути перевірений і затверджений. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи та критерії прийнятності.
7 Має бути підготовлений звіт із перехресними посиланнями на протоколкваліфікації і/або валідації, що узагальнює отримані результати та містить ко

ментарі щодо будь-яких помічених відхилень і висновки, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для виправлення недоліків. Будь-які зміни, внесені доплану, наведеному у протоколі, слід документувати з відповідним обгрунтуванням.
8 Після завершення кваліфікації із задовільними результатами слід оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступної стадії кваліфікаціїта валідації.Кваліфікація
Кваліфікація проекту
9 Першим елементом валідації нових технічних засобів, систем або обладнання може бути кваліфікація проекту (Design Qualification – DQ).
10 Слід довести та задокументувати відповідність проекту вимогам GMP.Кваліфікація монтажу
11 Кваліфікацію монтажу (Installation Qualification – IQ) слід проводитидля нових або модифікованих технічних засобів, систем і обладнання.
12 Кваліфікація монтажу має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
а) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем іприладів на відповідність діючим технічним кресленням і специфікаціям;
b) підбір та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації і роботи,а також вимог до технічного обслуговування;
c) вимоги до калібрування;
d) верифікацію матеріалів, використаних в конструкціях.Кваліфікація функціонування
13 Кваліфікація функціонування (Operational Qualification – OQ) має відбуватися після кваліфікації монтажу.
14 Кваліфікація функціонування повинна включати наступні елементи(але не обмежуватися ними):
а) випробування, розроблені на підставі знань про процеси, системи й обладнання;
b) випробування, що включають умову чи ряд умов, що охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів, які іноді відносять до умов «найгіршого випадку».
15 Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню методик калібрування, проведення робіт та очищення, навчання операторів, а також вимог до профілактичного технічного обслуговування. Це дозволить офіційно «випустити» технічні засоби, системи й обладнання.
Кваліфікація експлуатаційних властивостей
16 Кваліфікація експлуатаційних властивостей (Performance Qualification– PQ) має відбуватися після успішного завершення кваліфікації монтажу такваліфікації функціонування.
17 Кваліфікація експлуатаційних властивостей має включати наступніелементи (але не обмежуватися ними):
а) випробування з використанням матеріалів, що застосовують у виробництві, замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату,розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системичи обладнання;
b) випробування, що включають умову або ряд умов, які охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів.
18 Хоча кваліфікація експлуатаційних властивостей (PQ) описана якокремий вид діяльності, у деяких випадках доцільно проводити її разом із кваліфікацією функціонування (OQ).Кваліфікація встановлених (використовуваних) технічних засобів, систем та обладнання
19 Необхідно мати дані, які обгрунтовують і підтверджують робочі параметри та межі для критичних змінних обладнання, що експлуатується. Крім того, слід задокументувати процедури з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, навчання операторів, а також вести протоколи за цими видами діяльності.Валідація процесу
Загальні положення
20 Вимоги та принципи, стисло викладені в цьому додатку, застосовні довиробництва лікарських форм. Вони поширюються на первинну валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів і ревалідацію.
21 Валідація процесу, як правило, має бути завершена до дистрибуції тапродажу лікарського препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках,коли така валідація неможлива, може бути потрібно валідувати процеси під чассерійного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже проводилися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).
22 Технічні засоби, системи й обладнання, що використовуються, маютьбути кваліфіковані, а аналітичні методи випробувань – валідовані. Персонал,що бере участь у роботі з валідації, повинен бути відповідним чином навчений.
23 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання і процесів для підтвердження того, що вони продовжують функціонуватизатвердженим чином.Перспективна валідація
24 Перспективна валідація має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

a) короткий опис процесу;
b) коротке зведення критичних етапів процесу, що підлягають дослідженню;
c) перелік обладнання/технічних засобів, що використовуються (включаючи вимірювальне/контролююче/реєструюче обладнання), а також статус їхкалібрування;
d) специфікації на готову продукцію при випуску;
e) перелік аналітичних методів, якщо необхідно;
f) пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;
g) за необхідності додаткові випробування, які слід провести, разом ізкритеріями прийнятності й аналітичною валідацією;
h) план відбору проб;
i) методи реєстрації та оцінки результатів;
j) функції та обов'язки;
k) пропонований часовий графік.
25 За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти,що відповідають специфікаціям) можна виготовити ряд серій готової продукціїза рутинних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів і зроблених спостережень має бути достатньою, щоб дозволити встановити звичайнуміру варіації і тенденції, а також забезпечити необхідну кількість даних дляоцінки. Звичайно допускається, що для належної валідації процесу достатні трипослідовні серії/цикли в межах остаточно узгоджених параметрів.
26 Серії, виготовлені для валідації процесу, мають бути такого ж розміру,що і серії, які плануються для промислового виробництва.
27 Якщо передбачається продаж чи постачання серій, виготовлених привалідації, то умови, за яких вони виготовлені, мають цілком відповідати реєстраційному досьє та вимогам належної виробничої практики, включаючи задовільний результат валідації.Супутня валідація
28 У виняткових випадках допускається не завершувати програму валідації до початку серійного виробництва.
29 Рішення щодо проведення супутньої валідації має бути обгрунтоване,задокументоване та затверджене уповноваженим персоналом.
30 Вимоги до документації для супутньої валідації є такими ж, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.Ретроспективна валідація
31 Ретроспективна валідація застосовна лише для добре відпрацьованихпроцесів і є неприйнятною, якщо недавно були внесені зміни до складу препарату, робочих методик або обладнання.

32 Валідація таких процесів має засновуватися на ретроспективних даних. Необхідним етапом є складання спеціального протоколу та звіту з результатів огляду даних із подальшою видачею висновку та рекомендацій.
33 Джерела даних для такої валідації мають включати (але не обмежуватися ними): протоколи обробки та пакування серії, діаграми контролю процесу,журнали технічного обслуговування, протоколи заміни персоналу, дослідженняможливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числі таблиці, що відображають тенденції, а також результати вивчення стабільності при зберіганні.
34 Серії, обрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених протягом періоду, що перевіряється, включаючи всі серії, що не відповідають специфікаціям; їх кількість має бути достатньою для доказу постійності процесу. Щоб ретроспективно затвердити процес, можуть знадобитися додаткові випробування архівних зразків для отримання необхідної кількості або необхідного виду даних.
35 При ретроспективній валідації для оцінки постійності процесу, якправило, слід вивчити дані для 10-30 послідовних серій, проте за наявності відповідного обгрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.Валідація очищення
36 Валідацію очищення слід проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обгрунтування вибраних меж для залишківпрепарату, що переносяться, миючих засобів, а також мікробної контамінаціїмає логічно грунтуватися на властивостях матеріалів, що застосовуються. Межімають бути такими, щоб їх можна було досягти і перевірити.
37 Для виявлення залишків або забруднювальних речовин слід використовувати валідовані аналітичні методи. Межа виявлення для кожного аналітичного методу має бути достатньою для того, щоб визначити встановлений допустимий рівень залишку або забруднювальної речовини.
38 Як правило, необхідно проводити валідацію лише процедур очищенняповерхонь обладнання, що контактують з продукцією. Проте слід приділятиувагу і ділянкам, що не контактують із продукцією. Відрізки часу між використанням і очищенням, а також між очищенням і повторним використанням обладнання мають бути валідовані. Необхідно визначити час і способи очищення.
39 Для процедур очищення, пов'язаних із дуже схожими препаратами тапроцесами, вважається допустимим вибрати репрезентативний ряд схожихпрепаратів і процесів. У таких випадках можна провести одне валідаційне дослідження з використанням підходу «найгірший випадок», при якому врахованівсі критичні питання.
40 Для доказу того, що спосіб валідований, як правило, слід тричі послідовно виконати процедуру очищення і показати, що всі спроби виявилися успішними.
41 Практика «випробовувати доти, доки не буде чисто» не вважаєтьсяальтернативою валідації очищення.

42 Якщо речовини, що видаляються, є токсичними чи небезпечними, тояк виняток замість них можна використати продукти, що моделюють фізикохімічні властивості таких речовин.Контроль змін
43 Необхідно мати письмові методики з описом дій, яких слід вжити, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів препарату, технологічного обладнання, навколишнього середовища (або дільниці), способу виробництва або методу випробування чи будь-яка інша зміна, яка може вплинути наякість продукції або відтворюваність процесу. Процедури контролю змін мають забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того,що змінений процес дозволяє отримувати продукцію бажаної якості, яка відповідає затвердженим специфікаціям.
44 Усі зміни, які можуть вплинути на якість продукції чи відтворюваністьпроцесу, необхідно вимагати офіційно; вони мають бути задокументовані та затверджені. Необхідно оцінити можливий вплив зміни технічних засобів, системі обладнання на продукцію, у тому числі провести аналіз ризиків. Слід визначити необхідність і обсяг рекваліфікації і ревалідації.Ревалідація
45 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання та процесів, включаючи очищення, для підтвердження, що вони залишаються в тому стані, який був затверджений. Якщо у технічні засоби, системи, обладнання та процеси не було внесено значних змін, то для ревалідації необхідно провести перевірку, що доводить їх відповідність встановленим вимогам.
Додаток 16
(довідковийN)СЕРТИФІКАЦІЯ УПОВНОВАЖЕНОЮ ОСОБОЮ
ТА ВИПУСК СЕРІЇ1 Сфера застосування
1.1 У цьому додатку до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (далі – Настанова з GMP) наведені вказівки щодо сертифікаціїУповноваженою особою (Qualified Person – Q. P.) і випуску в межах Європейського Співтовариства (European Community – ЕС) або Європейської економічної зони (European Economic Area – ЕЕА) серій лікарських препаратів, на яківидана торгова ліцензія, або вироблених для експорту. Відповідні законодавчівимоги викладені у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС або статті 55 Директиви2001/82/ЕС.
1.2 Цей додаток, зокрема, поширюється на випадки, коли різні стадії технологічного процесу або випробування серії проведені на різних ділянках або різними виробниками, а також коли серію проміжної або нерозфасованої продукціїрозділяють на декілька серій готової продукції. Він також поширюється на випуск імпортованих в ЕС/ЕЕА серій незалежно від того, укладено угоду про взаємне визнання між ЄС і третьою країною чи ні. Ця настанова може бути також застосована до досліджуваних лікарських препаратів, на які поширюються інші законодавчі положення і спеціалізовані правила, наведені у додатку 13 до даної настанови з GMP.
1.3 Цей додаток, зрозуміло, не описує всі можливі заходи, прийняття якихдопустиме з погляду законодавства. Воно не торкається і дозволу офіційнимуповноваженим органом випуску серії, яке може бути специфічне для деякихпрепаратів крові і імунобіологічних препаратів відповідно до статті 11 (пункт5.4) і статей 109* і 110 Директиви 2001/83/ЕС.
* З поправками, внесеними Директивою 2002/98/ЕС Європейського Парламенту і РадиЄС від 27 січня 2003, що встановлює стандарти якості і безпеки при заборі, випробуванні,обробці, зберіганні і дистрибуції донорської крові і компонентів крові і доповнює Директиву2001/83/ЕС (OJ L 33, 8.2.2003, p. 30).1.4 Основні умови для випуску серії препарату визначені в його торговійліцензії. Жодне з положень даного додатку не скасовує ці умови.2 Принцип
2.1 Кожна серія готової продукції перед випуском для продажу або поставки в ЕС/ЕЕА, або для експорту має бути сертифікована Уповноваженоюособою на території ЕС/ЕЕА.
2.2 Мета такого регулювання випуску серії – гарантувати:

• що серія була вироблена і перевірена згідно вимогам торгової ліцензії наданий препарат, принципам і правилам GMP ЄС або належної виробничої практики іншої країни, що визнані еквівалентними за угодою про взаємне визнання,і будь-яким іншим відповідним законодавчим вимогам перед її розміщенням наринку, і
• що у разі потреби дослідити дефект або відкликати серію можуть бутилегко ідентифіковані Уповноважена особа, що сертифікувала серію, і відповідніпротоколи.3 Вступ
3.1 Виробництво серії лікарських препаратів, включаючи випробування зконтролю якості, здійснюють по стадіях, які можуть виконуватися на різних дільницях і різними виробниками. Кожна стадія має бути виконана відповідно доторгової ліцензії, що має відношення до справи, згідно з належною виробничоюпрактикою і законодавством відповідної держави ЄС, що повинна враховуватиУповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випускомдля продажу.
3.2 В умовах промислового виробництва, як правило, одна Уповноваженаособа не має нагоди ретельно вивчити кожну стадію виробництва. Отже, Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може частково довіряти повідомленням і рішенням інших осіб. Заздалегідь Уповноважена особа маєупевнитися в обгрунтованості такого довір'я або виходячи з особистого досвіду,або на підставі підтвердження іншими Уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.
3.3 Якщо деякі стадії виробництва здійснюють в третій країні, то все однодіє вимога, згідно з якою виробництво і випробування мають відповідати торговій ліцензії, виробник повинен мати ліцензію відповідно до законів заінтересованої країни, а при виробництві необхідно дотримуватись правил належноївиробничої практики, щонайменше, еквівалентних таким в ЄС.
3.4 Деяким словам, що використовуються в цьому додатку, надані конкретні значення, наведені в глосарії.4 Загальні положення
4.1 Різні стадії виробництва, ввезення, випробувань і зберігання однієї серії готової продукції перед її випуском можуть здійснюватися на різних дільницях. На кожній дільниці має бути одна або декілька ліцензій на виробництво; їїповинна обслуговувати, як мінімум, одна Уповноважена особа. Проте належневиробництво конкретної серії продукції, незалежно від числа задіяних дільниць, має знаходитися під загальним контролем Уповноваженої особи, яка сертифікує цю серію готової продукції перед випуском.
4.2 Різні серії продукції можуть бути вироблені або імпортовані і випущені на різних дільницях, розташованих на території ЕС/ЕЕА. Наприклад, як вторговій ліцензії ЄС можуть бути вказані дільниці випуску серій в декількохдержавах ЄС, так і в національній ліцензії можуть бути вказані декілька діль

ниць випуску серій. В такій ситуації власник торгової ліцензії і кожної дільниці, затвердженої для випуску серії препарату, має бути здатний ідентифікуватияк дільницю, на якій випущена будь-яка конкретна серія, так і Уповноваженуособу, відповідальну за сертифікацію цієї серії.
4.3 Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції передвипуском, може при цьому спиратися на власне знання всіх застосовуваних технічних засобів і процедур, рівня кваліфікації осіб, що мають відношення досправи, а також системи якості, в рамках якої вони працюють. Уповноваженаособа може також покладатися на підтвердження відповідності проміжних стадій виробництва, видане однією або декількома Уповноваженими особами врамках прийнятої нею системи якості.
Таке підтвердження, що видається іншими Уповноваженими особами,має бути документовано з вказівкою, з яких питань видано підтвердження.Вживані для виконання цієї задачі систематичні заходи мають бути вказані вписьмовій угоді.
4.4 Завжди, коли Уповноважена особа має намір покладатися на підтвердження, видане іншою Уповноваженою особою, потрібна вищезазначена угода.Необхідно, щоб ця угода в цілому відповідала розділу 7 настанови. Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, повинна гарантувати, щозаходи, вказані в угоді, виконуються. Форма такої угоди має відповідати взаємостосункам сторін; наприклад, вона може бути стандартною робочою методикою компанії або офіційним контрактом між різними компаніями, навіть якщовони входять до тієї самої групи.
4.5 Угода має містити зобов'язання сторони-постачальника нерозфасованої або проміжної продукції повідомляти одержувача (одержувачів) про будьякі відхилення, результати випробувань, що виходять за межі, вказані в специфікації, невідповідності GMP, розслідування, рекламації та інші питання, якіповинна брати до уваги Уповноважена особа, відповідальна за сертифікаціюсерії готової продукції.
4.6 Якщо для реєстрації сертифікації і випуску використовуєтьсякомп'ютеризована система, слід звернути особливу увагу на вказівки, наведеніу додатку 11 до цієї настанови.
4.7 Сертифікацію серії готової продукції на відповідність умовам торгової ліцензії, проведену Уповноваженою особою в ЕС/ЕЕА, немає необхідностіповторювати для тієї ж серії за умови, що вона залишиться в межах ЕС/ЕЕА.
4.8 Які б конкретні заходи не були проведені при сертифікації і випускусерій, завжди має бути можливість негайно ідентифікувати і відкликати всіпрепарати, які могли б представляти небезпеку внаслідок дефекту якості в серії.5 Випробування серій і випуск препаратів, вироблених вЕС/ЕЕА
5.1 Якщо все виробництво здійснюється на одній ліцензованій дільниці
Якщо всі стадії технологічного процесу і контролю здійснюються на одній дільниці, то проведення певних перевірок і контрольних операцій може бу

ти передано іншим особам, але особиста відповідальність за них, як правило,зберігається за Уповноваженою особою цієї дільниці, яка сертифікує серію готової продукції в рамках певної системи якості. Проте Уповноважена особаможе брати до уваги також підтвердження відносно проміжних стадій, виданеіншими Уповноваженими особами на дільниці, які несуть відповідальність за цістадії.5.2 Різні стадії виробництва здійснюються на різних дільницях тієї жсамої компанії
Якщо різні стадії виробництва серії здійснюються на різних дільницяхтієї самої компанії (незалежно від того, чи поширюється на них одна ліцензіяна виробництво чи ні), Уповноважена особа повинна нести відповідальність закожну стадію. Сертифікацію серії готової продукції має проводити Уповноважена особа власника торгової ліцензії, відповідальна за випуск серії на ринок,яка може нести персональну відповідальність за всі стадії або враховуватипідтвердження відносно початкових стадій, видане Уповноваженими особами,відповідальними за ці стадії.5.3 Деякі проміжні стадії виробництва здійснює за контрактом іншакомпанія
Одна або декілька проміжних стадій технологічного процесу і контролюможуть бути передані за контрактом власнику ліцензії на виробництво в іншійкомпанії. Уповноважена особа замовника може враховувати підтвердження відповідної стадії, видане Уповноваженою особою виконавця, проте вона несевідповідальність за гарантію того, що дана робота проведена відповідно доумов письмової угоди. Серія готової продукції має бути сертифікована Уповноваженою особою власника ліцензії на виробництво, відповідальною за випусксерії на ринок.5.4 Декілька серій готової продукції, що випускаються за однією торговою ліцензією, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різнихдільницях. Це відбувається, наприклад, у разі національної торгової ліцензії,якщо всі дільниці з комплектації знаходяться на території однієї державиЄС, або у разі торгової ліцензії ЄС, якщо дільниці знаходяться в декількохдержавах ЄС.
5.4.1 Один з варіантів вибору для Уповноваженої особи власника торгової ліцензії, який виробляє серію нерозфасованої продукції – сертифікувати всісерії готової продукції перед випуском на ринок. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховуватипідтвердження відносно стадії комплектації, видане Уповноваженими особами дільниць з комплектації.
5.4.2 Інший варіант вибору – сертифікація кожної серії готової продукції перед випуском на ринок має бути проведена Уповноваженою особою виробника, який виконував завершальну операцію комплектації. При цьому така

Уповноважена особа може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане Уповноваженою особою виробника серії нерозфасованоїпродукції.
5.4.3 В усіх випадках комплектації на різних дільницях за однією торговою ліцензією має бути одна особа, як правило, Уповноважена особа виробникасерії нерозфасованої продукції, яка несе загальну відповідальність за всі випущені серії готової продукції, одержані з однієї серії нерозфасованої продукції.Така особа зобов'язана бути обізнаною щодо будь-яких проблем, пов'язаних зякістю всіх серій готової продукції, і координувати здійснення всіх необхіднихзаходів, що вживають у зв'язку з наявністю проблеми відносно серії нерозфасованої продукції.
Хоча номери серій нерозфасованої і готової продукції необов'язково мають співпадати, необхідно задокументувати зв'язок між двома номерами, щобможна було забезпечити простежуваність при аудиті.5.5 Декілька серій готової продукції, що випускаються за різними торговими ліцензіями, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, коли транснаціональна організація є власником національних торгових ліцензій на препарат в декількохдержавах ЄС або виробник препаратів-генериків придбає нерозфасованіпрепарати, комплектує і випускає їх в продаж за своєю власною торговоюліцензією.
5.5.1 Уповноважена особа виробника, що здійснює комплектацію, якасертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане Уповноваженою особою виробника нерозфасованої продукції.
5.5.2 Про будь-яку проблему, встановлену відносно будь-якої з серій готової продукції, причиною якої може бути серія нерозфасованої продукції, слідповідомляти Уповноважену особу, відповідальну за видачу підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, яка повинна потім вжити будь-які необхідні заходи відносно всіх серій готової продукції, вироблених з «сумнівної»серії нерозфасованої продукції. Такі заходи мають бути визначені в письмовійугоді.5.6 Серія готової продукції придбана і випущена на ринок власникомліцензії на виробництво відповідно до його власної торгової ліцензії. Це відбувається, наприклад, якщо компанія, що постачає препарати-генерики, євласником торгової ліцензії на препарати, вироблені іншою компанією, закупляє готову продукцію, яка не була сертифікована за її торговою ліцензією, і випускає їх потім за власною ліцензією на виробництво відповідно довласної торгової ліцензії.

У такій ситуації Уповноважена особа покупця повинна сертифікувати серію готової продукції перед випуском. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії, видане Уповноваженою особою виробника-продавця.5.7 Лабораторія з контролю якості і виробнича дільниця ліцензованівідносно до різних ліцензій на виробництво.
Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може абонести персональну відповідальність за лабораторні випробування, або враховувати підтвердження відносно випробувань, видане іншою Уповноваженою особою. Інша лабораторія і інша Уповноважена особа необов'язково мають знаходитися в тій самій державі ЄС, що і власник ліцензії на виробництво, який випускає серію. За відсутності такого підтвердження Уповноважена особа зобов'язана чітко знати функції лабораторії та її методики, що мають відношення доготової продукції, яка сертифікується.6 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих зтретьої країни
6.1 Загальні положення
6.1.1 Імпорт готової продукції має здійснюватися імпортером (див. визначення в глосарії до цього додатка).
6.1.2 Кожна серія імпортованої готової продукції підлягає сертифікаціїУповноваженою особою імпортера перед випуском в продаж в ЕС/ЕЕА.
6.1.3 Якщо між ЄС і третьою країною відсутня угода про взаємне визнання (див. розділ 7 цього додатка), то зразки з кожної серії мають бути випробувані в ЕС/ЕЕА перед сертифікацією серії готової продукції Уповноваженоюособою. Імпорт і випробування не обов'язково мають здійснюватися в тій самійдержаві ЄС.
6.1.4 Відповідні вказівки цього розділу слід застосовувати також при імпорті продукції, вироблюваної частинами.6.2 Імпортується вся серія або перша частина серії лікарського препарату
Серія або частина серії має бути сертифікована Уповноваженою особоюімпортера перед випуском. Така Уповноважена особа може враховувати підтвердження відносно перевірки, відбору проб або випробувань імпортованої серії, яке видане Уповноваженою особою іншого власника ліцензії на виробництво (тобто, в ЕС/ЕЕА).6.3 Частина серії готової продукції імпортується після того, як іншачастина тієї самої серії була раніше імпортована на ту саму або на іншу дільницю
6.3.1 Уповноважена особа імпортера, який одержує наступну частину серії, може враховувати випробування і сертифікацію Уповноваженою особою

першої частини серії. При цьому Уповноважена особа має гарантувати на підставі відповідних підтверджуючих даних, що обидві частини дійсно належать дотієї самої серії, що наступна частина транспортувалася за тих же умов, що і перша частина, і що випробувані зразки є репрезентативними для серії в цілому.
6.3.2 Умови параграфа 6.3.1 з найбільшою ймовірністю будуть виконані,якщо виробник з третьої країни і імпортер (імпортери) в ЕС/ЕЕА належать дотієї самої організації, яка функціонує відповідно до корпоративної системи забезпечення якості. Якщо Уповноважена особа не може гарантувати дотриманняумов параграфа 6.3.1, то з кожною частиною серії слід поступати як з окремоюсерією.
6.3.3 Якщо різні частини серії випускаються за тією самою торговою ліцензією, то одна особа, як правило, Уповноважена особа імпортера першої частини серії, має нести загальну відповідальність за забезпечення ведення протоколів імпортування всіх частин серії і за дослідження дистрибуції всіх частинсерії в ЕС/ЕЕА. Така особа повинна бути обізнана щодо всіх повідомленихпроблем, пов'язаних з якістю будь-якої частини серії, і зобов'язана координувати будь-які необхідні дії, що стосуються таких проблем і їх рішення.
Це положення має бути гарантовано письмовою угодою між всіма імпортерами.6.4 Місце відбору проб для випробувань в ЕС/ЕЕА
6.4.1 Проби мають бути репрезентативні для серії і випробувані вЕС/ЕЕА. Щоб проби були репрезентативні для серії, переважно відібрати декілька проб під час процесу, здійснюваного в третій країні. Наприклад, проби длявипробувань на стерильність краще всього відбирати протягом всієї операції знаповнення. Проте для того, щоб проби були репрезентативні для серії післязберігання і транспортування, деякі з них слід відбирати також після отриманнясерії в ЕС/ЕЕА.
6.4.2 Якщо які-небудь проби відібрані в третій країні, то їх слід або перевозити за тих же умов, що і всю серію продукції, яку вони представляють, або,якщо їх пересилають окремо, необхідно довести, що проби все ще репрезентативні для серії, наприклад, за допомогою визначення умов зберігання і поставки і здійснення контролю за ними. Якщо Уповноважена особа має намір покладатися на результати випробувань проб, відібраних в третій країні, то це маєбути технічно обгрунтовано.7 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих зтретьої країни, з якою ЄС має угоду про взаємне визнання
7.1 Якщо в угоді не вказано інакше, то угода про взаємне визнання не виключає вимоги про сертифікацію Уповноваженою особою в ЕС/ЕЕА серії продукції перед випуском для продажу або поставки в межах ЕС/ЕЕА. Проте згідно докладним положенням конкретної угоди Уповноважена особа імпортераможе покластися на підтвердження виробника щодо того, що серія вироблена івипробувана відповідно до торгової ліцензії і GMP третьої країни і немає необ

хідності повторювати випробування в повному обсязі. Уповноважена особаможе сертифікувати серію для випуску, якщо вона задоволена таким підтвердженням і переконана в тому, що транспортування серії здійснювалося при дотриманні необхідних умов, а її отримання і зберігання імпортером в ЕС/ЕЕАвідповідає положенням розділу 8.
7.2 Інші процедури, у тому числі процедури отримання і сертифікації частин серій в різні моменти часу та/або на різних дільницях, мають бути такими,як описано в розділі 6.8 Звичайні обов'язки Уповноваженої особи
8.1 Перед сертифікацією серії до її випуску Уповноважена особа, керуючись наведеними вище положеннями, зобов'язана переконатися в дотриманні,як мінімум, таких вимог:
а) серія продукції і її виробництво відповідають положенням торгової ліцензії (включаючи ліцензію, що потрібна для імпорту, коли це необхідно);
b) виробництво здійснюється відповідно до належної виробничої практики або, у разі серії, імпортованої з третьої країни, – відповідно до норм належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентних GMP ЄС;
c) основні процеси виробництва і випробувань валідовані; враховані реальні умови технологічного процесу і виробничі протоколи;
d) будь-які відхилення або заплановані зміни в технологічному процесіабо контролі якості санкціоновані відповідальними особами відповідно до певної системи. Про будь-які зміни, що вимагають внесення зміни в торгову ліцензію або ліцензію на виробництво, повідомлений відповідний уповноваженийорган і одержано його дозвіл на внесення такої зміни;
e) всі необхідні перевірки і випробування були виконані, включаючибудь-який додатковий відбір проб, інспекцію, випробування або перевірки,обумовлені відхиленнями або плановими змінами;
f) вся необхідна документація про виробництво і контроль якості складена і затверджена уповноваженим персоналом;
g) всі аудити проведені відповідно до вимог системи забезпечення якості;
h) крім того, Уповноважена особа має враховувати всі інші відомі їй чинники, що мають відношення до якості серії.
Уповноважена особа може мати додаткові обов'язки згідно національному законодавству або адміністративним процедурам.
8.2 Уповноважена особа, яка підтверджує відповідність проміжної стадіївиробництва, як описано в параграфі 4.3, має такі ж вказані вище обов'язки щодо цієї стадії, якщо в угоді між Уповноваженими особами не встановлене інше.
8.3 Уповноважена особа зобов'язана актуалізувати свої знання і досвід зогляду на досягнення науково-технічного прогресу і враховувати зміни вуправлінні якістю, що мають відношення до продукції, яку вона має сертифікувати.
8.4 Якщо Уповноваженій особі потрібно сертифікувати серію продукції,тип якої є для неї незнайомим (наприклад, в зв'язку з тим що виробник, на якого працює Уповноважена особа, ввів новий асортимент продукції, або така особа стала працювати на іншого виробника), то вона повинна, перш за все, гарантувати, що володіє відповідними знаннями і досвідом, необхідними для виконання цього обов'язку.
Відповідно до національних вимог на Уповноважену особу може бутипокладений обов'язок повідомляти уповноважені органи про таку зміну; це може потребувати оновлення ліцензії.9 Глосарій
Певні слова і словосполучення в цьому додатку використовуються в певних значеннях, вказаних нижче. Також слід звертатися до глосарію в основнійчастині настанови.
Серія нерозфасованої продукції (bulk production batch)
Серія продукції, розмір якої вказаний в заявці на отримання торгової ліцензії, або яка готова до розфасовки в контейнери, або знаходиться в індивідуальних контейнерах і готова для комплектації остаточних паковань. (Серія нерозфасованої продукції може, наприклад, складатися з великої кількості препарату в рідкій формі, одиниць твердих лікарських форм, таких, як таблетки або капсули, або заповнених ампул).
Сертифікація серії готової продукції (сеrtification of the finished productbatch)
Посвідчення Уповноваженою особою в реєстрі або рівноцінному документі, як встановлено в статті 51 Директиви 2001/83/ЕС і статті 55 Директиви2001/82/ЕС, перед випуском серії для продажу або дистрибуції.
Підтвердження (сonfirmation)
Заява, підписана на основі письмової домовленості з Уповноваженоюособою, відповідальною за сертифікацію серії готової продукції перед випуском, про те, що процес було проведено згідно з GMP і відповідною торговоюліцензією. Слова «підтверджувати» («confirm») і «підтверджений»(«confirmed») мають таке ж значення.
Серія готової продукції (finished product batch)
Визначення серії готової продукції (при контролі готової продукції) наведено в частині 1, модулі 3, пункті 3.2.2.5 Директиви 2001/83/ЕС* і в частині 2, розділіF 1 Директиви 2001/82/ЕС. В контексті цього додатку цей термін, зокрема, означаєсерію препарату в його остаточному пакованні для випуску в продаж.
* З поправками, внесеними Директивою 2003/63/ЕС від 25 червня 2003, що доповнюєДирективу 2001/83/ЕС Європейського Парламенту та Ради ЄС щодо збірки правил Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини (OJ L 159, 27.06.2003, p. 46).
Імпортер (importer)
Власник ліцензії на імпорт лікарських препаратів з третіх країн, що потрібназгідно статті 40.3 Директиви 2001/83/ЕС і статті 44.3 Директиви 2001/82/ЕС.
Угода про взаємне визнання (mutual recognition agreement – MRA)

«Відповідна угода» між ЄС і третьою країною-експортером, зазначена встатті 51(2) Директиви 2001/83/ЕС і статті 55(2) Директиви 2001/82/ЕС.
Уповноважена особа (qualified реrson)
Особа, зазначена в статті 48 Директиви 2001/83/ЕС і статті 52 Директиви2001/82/ЕС.

Додаток 17
(обов'язковий)ВИПУСК ЗА ПАРАМЕТРАМИ1 Принцип
1.1 Визначення терміну «випуск за параметрами» («Parametric Release»),що використовується в цьому додатку, засноване на визначенні, запропонованому Європейською організацією з якості (European Organization for Quality):«Система випуску, яка дає гарантію, що продукція має необхідну якість, на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставівідповідності певним вимогам GMP, що стосуються випуску за параметрами».
1.2 Випуск за параметрами має відповідати основним вимогам GMP, відповідним додаткам і викладеним нижче правилам.2 Випуск за параметрами
2.1 Визнано, що всеосяжний комплекс випробувань і контрольних операцій, що проводяться в процесі виробництва, може забезпечити більшу гарантіювідповідності готової продукції специфікації, ніж випробування готової продукції.
2.2 Випуск за параметрами може бути санкціонований щодо деяких спеціальних параметрів як альтернатива рутинному випробуванню готової продукції. Санкціонувати випуск за параметрами, відмовляти в ньому чи анулюватидозвіл повинні спільно особи, які відповідають за оцінку продукції, разом з інспекторами з GMP.3 Випуск за параметрами для стерильної продукції
3.1 У цьому додатку розглядається лише та сторона випуску за параметрами, яка стосується рутинного випуску готової продукції без проведення випробування на стерильність. Виключення випробування на стерильність є обгрунтованим лише за наявності даних, які доводять, що досягнуті заздалегідьвизначені валідовані умови стерилізації.
3.2 Випробування на стерильність дає можливість виявити лише значніпорушення в системі гарантування стерильності, що обумовлено статистичними обмеженнями методу.
3.3 Випуск за параметрами може бути санкціонований, якщо дані, які доводять правильність обробки серії, самі по собі дають достатню гарантію того,що розроблений і валідований для забезпечення стерильності продукції процессправді був здійснений.
3.4 На сьогодні випуск за параметрами може бути затверджений лише дляпрепаратів, що піддають кінцевій стерилізації в остаточному первинному пакованні.

3.5 Для випуску за параметрами можуть бути розглянуті методи стерилізації, що передбачають відповідно до вимог Європейської Фармакопеї абоДержавної Фармакопеї України або іншої відповідної фармакопеїN використання пари, сухого жару та іонізуючого випромінювання.
3.6 Малоймовірно, щоб випуск за параметрами міг бути визнаний придатним для абсолютно нового препарату, оскільки частину критеріїв прийнятності мають складати задовільні результати випробувань на стерильність протягомпевного періоду. Можливі випадки, коли дані випробування на стерильність,вже наявні для інших препаратів, можна вважати достатніми для нового препарату, в який внесена лише незначна зміна з точки зору гарантії стерильності.
3.7 Слід проаналізувати систему гарантування стерильності, зосередившиувагу на оцінці ризику випуску продукції, що не стерилізована.
3.8 Попередній досвід виробництва має свідчити про належне дотримання виробником вимог GMP.
3.9 При оцінці відповідності вимогам GMP слід брати до уваги попередній досвід виробництва препаратів, які виявилися не стерильними, а також результати випробувань на стерильність препарату, що розглядається, разом ізданими про препарати, що обробляються відповідно до тієї ж або аналогічноїсистеми гарантування стерильності.
3.10 На дільниці виробництва та стерилізації, як правило, мають бутикваліфікований інженер, який має досвід роботи, пов'язаної із забезпеченнямстерильності, та кваліфікований мікробіолог.
3.11 Відповідна розробка препарату та первинна валідація мають гарантувати, що за будь-яких умов цілісність системи буде збережена.
3.12 Система контролю змін має передбачати їх аналіз персоналом із забезпечення стерильності.
3.13 Має бути система контролю мікробіологічної контамінації препарату перед стерилізацією.
3.14 Слід виключити можливість плутанини між продукцією, що зазналастерилізації, та нестерилізованою продукцією. Така гарантія може бути забезпечена за допомогою фізичного розподілу або валідованих електронних систем.
3.15 Протоколи стерилізації слід перевіряти на відповідність специфікаціїза допомогою не менш ніж двох незалежних систем контролю. Такий контрольможуть здійснювати дві людини або можна також використовувати валідованукомп'ютерну систему із залученням однієї людини.
3.16 Перед випуском кожної серії препарату слід додатково підтвердити,що:
– виконані всі планові роботи з технічного обслуговування і рутинні перевірки використовуваного стерилізатора;
– усі роботи з ремонту та модифікації затверджені інженером із забезпечення стерильності та мікробіологом;
– уся апаратура була прокалібрована;

– стерилізатор на поточний момент валідований щодо даного завантаження для обробки продукції.
3.17 Якщо виданий дозвіл на випуск за параметрами, рішення про випускабо відбракування серії мають грунтуватись на затверджених специфікаціях.Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати недійсною при успішному випробуванні на стерильність.

Додаток 19
(обов'язковий)КОНТРОЛЬНІ ТА АРХІВНІ ЗРАЗКИ1 Сфера застосування
1.1 Цей додаток до настанови з належної виробничої практики лікарськихзасобів (цієї Настанови з GMP) надає керівні вказівки щодо відбору і зберіганняконтрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готовоїпродукції і архівних зразків готової продукції.
1.2 Спеціальні вимоги відносно досліджуваних лікарських засобів представлені в додатку 13 до цієї настанови.
1.3 Цей додаток також містить керівні вказівки щодо відбору архівнихзразків лікарських засобів, що паралельно імпортують/постачають.2 Принцип
2.1 Зразки зберігають з двома цілями; по-перше, щоб забезпечити зразокдля аналітичних випробувань, і, по-друге, щоб забезпечити зразок повністю готової продукції. Зразки, таким чином, можуть бути поділені на дві категорії:
Контрольний зразок (Reference sample): зразок з серії вихідної сировини,пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізупри необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють замежі контролю виробника.
Архівний зразок (Retention sample): зразок повністю упакованої одиниці зсерії готової продукції. Його зберігають в цілях ідентифікації. Наприклад, протягом терміну зберігання серії, якої це стосується, може знадобитися показ зразка або паковання, маркування, листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), номера серії, дати закінчення терміну придатності.Можуть бути виняткові обставини, коли ця вимога може бути дотримана беззберігання дублікатів зразків, наприклад, якщо невеликі серії упаковують длярізних ринків або при виробництві дуже дорогих лікарських засобів.
Для готової продукції у багатьох випадках контрольні та архівні зразкибудуть представлені однаково, тобто, як повністю упаковані одиниці. В такихвипадках контрольні та архівні зразки слід розглядати як взаємозамінні.
2.2 У виробника, імпортера або на дільниці з видачі дозволу на випусксерії (як визначено в розділах 7 і 8 цього додатка) мають зберігатися контрольніта/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника – контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини (окрім винятків – див. п. 3.2цього додатка) та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування слідзберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних матеріалів

і друкованих матеріалів. Може бути прийнятною наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.
2.3 Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готовоїпродукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій щодо якості лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє, запитів з приводу маркування/паковання або звіту з фармаконадзору.
2.4 Слід зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бутидоступні для огляду компетентними уповноваженими органами.3 Тривалість зберігання
3.1 Контрольні та архівні зразки від кожної серії готової продукції слідзберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований в його первинне паковання або в паковання зтого ж матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться наринку.
3.2 За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачений більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, використовуваних у виробничому процесі) слід зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений,якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали слід зберігати протягом терміну зберігання готової продукції, якої це стосується.4 Кількість контрольних та архівних зразків
4.1 Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дозволяєпроведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії відповіднодо документів реєстраційного досьє, оцінених і затверджених відповідним компетентним органом/органами. Якщо необхідний такий аналіз, то кожний разпри проведенні аналітичних випробувань слід використовувати нерозкриті паковання. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обгрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.2 Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків.
4.3 Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідноїсировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю самих напружених етапівпроцесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше, по одномуархівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції.Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обгрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.4 Необхідно забезпечити, щоб всі необхідні аналітичні матеріали і обладнання були в наявності (або були легко доступні) для проведення всіх наве

дених в специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.5 Умови зберігання
5.1 Зберігати контрольні зразки готової продукції і діючих речовин слідвідповідно до чинної версії настанови «Лікарські засоби. Належна практиказберігання» (Додаток 1 «Декларування умов зберігання»).
5.2 Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі, якщо необхідно).6 Письмові угоди
6.1 Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичноюособою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну(і) за випуск серії вУкраїні, обов'язок по відбору і зберіганню контрольних/архівних зразків маєбути визначений в письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринкуУкраїни; в письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною здільниць щодо відбору і зберігання контрольних та архівних зразків.
6.2 Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні та архівні зразки доступні протягом відповідного часу. При необхідності всі угоди відносно такого доступу мають бути визначені в письмовій угоді.
6.3 Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмових угод є ключовою умовою для управління відборомі розташуванням контрольних та архівних зразків.7 Контрольні зразки – загальні положення
7.1 Контрольні зразки існують в цілях аналізу, отже, вони мають бутилегко доступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні лікарських засобів, такиммісцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції.Для готових препаратів, вироблених в Україні, це є початкова дільниця виробництва.
7.2 Для готової продукції, виробленої в інших країнах:
7.2.1 Якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA), контрольні зразкиможуть бути відібрані і зберігатися на дільниці виробника. Це має бути визначено в письмовій угоді (як вказано вище в розділі 6 цього додатка) між імпортером/дільницею з випуску серії і виробником, розташованим поза Україною.
7.2.2 Якщо не існує діючої угоди про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки готових лікарських засобів слід відбирати і зберігати у уповноваженого виробника, розташованого в Україні. Ці зразки слід відбирати відповідно дописьмової угоди (угод) між всіма сторонами, що мають відношення до справи.Ці зразки слід, переважно, зберігати в тому місці, де здійснюють випробуванняімпортованої продукції.
7.2.3 Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів слідзберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються при виробництві лікарського препарату.8 Архівні зразки – загальні положення
8.1 Архівні зразки мають представляти серію готових лікарських засобів втому вигляді, в якому вони постачаються дистриб'юторами в Україну і можутьзнадобитися для аналізу з метою підтвердження не-техничних характеристикдля відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Отже, архівні зразки у будь-якому випадку мають знаходитися в Україні. Їхбажано зберігати на дільниці, де знаходиться Уповноважена особа, що сертифікує серію готової продукції.
8.2 Відповідно до п. 8.1 (див. вище), якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA) і контрольні зразки зберігаються у виробника, що знаходиться вкраїні поза Україною (див. п. 7.2.2 вище), окремі архівні зразки мають зберігатися в Україні згідно з чинним законодавствомN.
8.3 Архівні зразки слід зберігати в приміщеннях ліцензованого виробника зметою забезпечення швидкого доступу компетентного уповноваженого органу.
8.4 Якщо більш однієї виробничої дільниці в Україні беруть участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі дозволу на випуск серії відповідного препарату, відповідальність за відбір і зберігання архівних зразківмає бути визначена в письмовій(их) угоді(ах) між всіма сторонами, що беруть уцьому участь.9 Контрольні та архівні зразки препаратів, що паралельноімпортують/постачають
9.1 Якщо вторинне паковання не розкривають, необхідно зберігати тількипакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції не існує, абовін незначний.
9.2 Якщо вторинне паковання розкривають, наприклад, для заміни картонної пачки або листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), один контрольний зразок, що містить препарат, має бути відібраний після операції з пакування, оскільки існує ризик переплутування продукціїпід час процесу комплектування. Важливо мати нагоду швидко встановити, хтовідповідальний у разі переплутування (початковий виробник або пакувальникпрепаратів, що паралельно імпортують), що може вплинути на масштаб відкликання продукції у такому випадку.
10 Контрольні та архівні зразки у разі припинення роботивиробника
10.1 Якщо виробник припиняє роботу, а ліцензія на виробництво припиняє дію, анулюється або припиняє існування, можливо, що на ринку залишатьсябагато серій лікарських засобів, виготовлених цим виробником, з терміномпридатності, який ще не минув. Для тих серій, що залишаються на ринку, виробник повинен скласти детальні угоди для передачі контрольних та архівнихзразків (а також відповідної документації з GMP) на уповноважену дільницю зізберігання. Виробник має задовольнити компетентний уповноважений органстосовно того, що угоди щодо зберігання є задовільними, а зразки, за необхідності, можуть бути легко доступні і проаналізовані.
10.2 Якщо виробника немає на місці для складання необхідних угод, цеможе бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстраційного посвідченнянесе відповідальність за таке делегування і за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен консультуватися з компетентним уповноважениморганом України, на ринку якій знаходиться серія з неминулим терміном придатності, щодо придатності пропонованих угод відносно зберігання контрольних та архівних зразків.
10.3 Ці вимоги застосовні також у разі припинення роботи виробника, щознаходиться поза Україною. В таких випадках імпортер несе особливу відповідальність за забезпечення того, що задовільні угоди мають місце і що проведеніконсультації з компетентним(и) уповноваженим(и) органом/органами.

Національний додаток
(довідковий)ПЕРЕЛІК РЕДАКЦІЙНИХ ЗМІН ТА ДОПОВНЕНЬ*
* Див. також розділ «Національний вступ».До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретнимипотребами фармацевтичної промисловості України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом та літерою N.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
– назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 «Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів», а позначення – відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення»;
– додатково введені такі структурні елементи настанови, як «Передмова»,«Національний вступ», «Сфера застосування», «Нормативні посилання», «Терміни та визначення понять», «Познаки та скорочення», а також національні додатки «Перелік редакційних змін та доповнень» і «Бібліографія», які оформленізгідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 «Національнастандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів» та ДСТУ 1.7-2001 «Національна стандартизація.Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів»; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GMP ЄC;
– усі терміни та визначення понять (крім термінів, наведених в додатку 16та документах частини III Настанови з GMP ЄС) приведено за абеткою у розділі«Терміни та визначення понять»; спочатку за абеткою наведені терміни, що містяться у глосаріях до частини I та деяких додатків Настанови з GMP ЄC, а також деякі терміни з інших документів; при цьому, за необхідністю, у приміткахдо окремих термінів зазначено додаток, якого стосується цей термін; потімокремо за абеткою наведені терміни, що містяться у глосарії до частини ІІ Настанови з GMP ЄC. У п. 1 розділу «Терміни та визначення понять» спочатку заабеткою наведені терміни українською мовою, а за ними два терміна «ex vivo»та «in vivo» латиною;
– у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа «EUGuidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use», інформаційних матеріалів у додатку 13 і додатка 16) замінили деякі слова і вирази, наприклад, «Member States» («країни-учасниці»), «ЕС/ЕЕА»(«Європейське Співтовариство / Європейська економічна зона»), «ЕЕА», «ЕС»або «EU» («Європейський Союз») замінили на «Україна»; «Marketing Authorisa

tion» («торгова ліцензія») – на «реєстраційне досьє» або «реєстраційне посвідчення» залежно від контексту, «Clinical Trial Authorisation» («досьє клінічнихвипробувань») – на «досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічнихвипробувань» і т. ін.;
– у цій настанові поряд з посиланнями на європейські документи, документи ICH і стандарти EN/ISO або замість них наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, прийняті в Україні. Наприклад, замістьпосилань на Настанову ICH Q10 наведені посилання на гармонізовану з неюНастанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, замість «Європейська Фармакопея» зазначено «Європейська Фармакопея або Державна Фармакопея України, або іншавідповідна фармакопея». Це обумовлено тим, що Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю, а встановлені в ній додатковінаціональні вимоги жорсткіші. Під словами «інша відповідна фармакопея» мається на увазі фармакопея держави ЄС або Фармакопея США;
– оскільки слово «контейнер» в Настанові з GMP ЄС залежно від контексту має різні значення (первинне паковання, тара, ємність, що контактує змедичним газом, і т. ін.), то при необхідності після слова «контейнер» в дужкахдавали відповідне пояснення або слово «контейнер» замінювали на інший відповідний термін. Наприклад, в п. 5.32 частини 1 вказано: «... матеріали точнозважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару)»; вп. 9.20-9.22, п. 9.31, п. 11.52 частини 2: «контейнери (паковання)»;
– при посиланні на який-небудь пункт та/або розділ цієї настанови зазначали номер правила і додатково номер частини або додатка. Наприклад, вп. 5.29 Настанови з GMP ЄС вказано: («see Chapter 5, item 13»); в цій настановізазначено: «(див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови)».
Повний перелік редакційних змін і доповнень з обгрунтуванням, при необхідності, наведено нижче.Розділ «Терміни і визначення понять»:
– при визначенні терміна «якість» в виносці додатково наведено визначення цього терміна з документа ICH Q6A;
- при визначенні терміна «виробник» замість посилання на статтю 40Директиви 2001/83/ЕС наведено відповідне положення цієї статті;
- додатково зазначено, що термін «активний фармацевтичний інгредієнт»є синонімом терміна «діюча речовина» («active substance»);
- у визначенні терміна «радіоактивний лікарський засіб; радіофармацевтичний препарат» («radiopharmaceutical») вилучено посилання на статтю 1(6)Директиви 2001/83/ЕС;
- у визначенні терміна «приготування» («preparation»), що стосується додатка 3 до цієї настанови, замість слів «згідно з національною ліцензією» зазначено «згідно з чинним законодавством України»;
- у визначенні терміна «Уповноважена особа» («Qualified person – QP»),зазначеного у додатку 3 до цієї настанови, замість посилання на Директиви

2001/83/ЕС та 2001/82/ЕС, а також додаток 16 тома 4 Eudralex наведено посилання на розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї;
- у визначенні терміна «медичний газ», що стосується додатка 6, при згадці терміна «лікарський засіб» замість посилання на Директиву 2001/83/ЕС наведено посилання на визначення терміна «лікарський засіб» у розділі «Термінита визначення понять», оскільки визначення в обох документах ідентичні;
- щодо терміна «кріогенна посудина» («cryogenic vessel») додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄC, а визначення 2 – у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна «пересувна кріогенна ємність» («mobile cryogenicvessel»), що стосується додатка 6, слова «в цьому додатку» замінено на слова «удодатку 6», оскільки термін з додатку 6 було винесено у розділ «Терміни та визначення понять» цієї настанови;
- щодо терміна «колектор» («manifold») додатково зроблено примітку, дезазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄC,а визначення 2 – у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна «лікарські препарати, одержувані із донорськоїкрові або плазми» («medicinal product derived from human blood or plasma») замість посилання на Директиву 89/381/ЕС наведено визначення із статті 1(10)Директиви 2001/83/ЕС;
- у розділі «Терміни та визначення понять» додатково наведені: визначення терміна «матеріали» («materials»), що застосовується в частині 1 цієї настанови та додатках до неї; терміна «досьє виробничої дільниці» («site masterfile»), що застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови, а його визначеннянаведено в документі PIC/S та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011; терміни «лікарські засоби рослинного походження» («herbal medicinal product»), «рослиннісубстанції; рослинна сировина» («herbal substances») і «рослинні препарати»(«herbal preparations») і їх визначення, наведені в настановах СРМР, ЕМЕА іНМРС; термін «маркери» («markers») і його визначення, наведене в документіВООЗ і настановах ЕМЕА і СРМР; терміни «межа, що вимагає вживання заходів» («асtion limit»), «попереджувальна межа» («alert limit»), «фасування поживних середовищ» («media fill»), «ступінь гарантування стерильності; ступіньнадійності стерилізації» («sterility assurance level – SAL») і їх визначення, наведені в документі PIC/S;
- у зв'язку з переглядом додатка 7 і введенням нових термінів було виключено термін «рослинна сировина / рослинні ліки» («crude plant / vegetabledrug»), який був наведений в глосарії до Настанови з GMP ЄС;
- поряд з терміном «методики» («procedures») додатково наведено термінсинонім «стандартні робочі методики (СРМ або SOPs» («standard operationalprocedures – SOPs»); цей термін широко застосовується на підприємствахвиробниках лікарських засобів в Україні; крім того, цей термін застосовується врозділі 4 частини 1 цієї настанови та в додатках 13, 14 та 20 Настанови з GMP ЄС;
- при визначенні терміна «стерильність» (sterility) додатково наведено національну частину: «Стерильність – це відсутність живих організмів. Умови

випробування на стерильність наведені в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України або іншій відповідній фармакопеїN»;посилання на Державну Фармакопею України та Європейську Фармакопею наведені в розділі «Нормативні посилання»;
- при визначенні терміна «виробник/імпортер досліджуваного лікарськогозасобу (manufacturer/ importer of investigational medicinal product)» посилання настаттю 13.1 Директиви 2001/20/ЕС замінено посиланням на чинне законодавство України. У посиланні щодо терміна зазначено: «У додатку 13 до Настанови зGMP ЄС термін "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу" маєтаке визначення: "Будь-яка особа, зайнята у діяльності, для якої потрібна ліцензія, зазначена у статті 13.1 Директиви 2001/20/ЕС"»;
- у зв'язку з переглядом розділу 1 частини 1 цієї настанови до розділу«Терміни та визначення понять» було додатково введено такі терміни та їх визначення: «фармацевтична система якості» (pharmaceutical quality system – PQS)[119] та «управління ризиками для якості» (quality risk management) [118];
- у зв'язку з переглядом розділу 7 частини 1 цієї настанови до розділу«Терміни та визначення понять» було додатково введено термін «зовнішні (аутсорсингові) роботи» (outsourced activities) та його визначення [119];
- у зв'язку з переглядом додатка 2 до розділу «Терміни та визначення понять» було введено нові терміни та їх визначення, наведені у розділі «Glossary toAnnex 2» [117]. Терміни та їх визначення, що стосуються попередньої версії додатка 2 та входять до розділу «Glossary» Настанови з GMP ЄС, залишені. Визначення деяких нових термінів потребували таких змін:
• стосовно визначення термінів «active substance» («діюча речовина») та«excipient» («допоміжна речовина») у розділі «Glossary to Annex 2» [117] зазначено, що слід дивитися відповідно статтю 1(3а) та 1(3b) Директиви 2001/83/ЕС. Алетакі статті відсутні, а в статті 1(3) наведено визначення терміна «substance» («речовина»), що стосується речовин різного походження, у тому числі й біологічного. В зв'язку з вищезазначеним до п. 1 розділу «Терміни та визначення понять» додатково були введені такі терміни та їх визначення: «речовина» (substance) [124], «діюча речовина» (active substance) [117] та «допоміжна речовина» (excipient) з настанови CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) [122]. У визначеннітерміна «діюча речовина» зазначено, що воно "поєднує визначення терміна «речовина» та визначення терміна «активний фармацевтичний інгредієнт»". Упримітці до визначення терміна «допоміжна речовина» указано, що "допоміжніречовини можуть бути різного походження; див. термін «речовина», наведенийу п. 1 цього розділу". У примітках до всіх трьох термінів зазначено, що термін«речовина» та його визначення наведені у ст. 1(3) Директиви 2001/83/EC;
• у визначенні терміна «відповідальна особа» (Responsible Person) замістьпосилання на статтю 17 Директиви 2004/23/EC навели визначення з цієї статті,в якому слова «відповідна держава ЄС» замінили на «Україна», «відповідно доцієї Директиви та чинного законодавства держави ЄС» – на «відповідно до вимог GMP/GDP та чинного законодавства України», посилання на статті Дирек

тиви 2004/23/EC винесли в примітку, а замість них дали посилання на чинне законодавство України;
• у визначенні терміна «генетично модифікований організм – ГМО» (genetically modified organism – GMO) винесли в примітку посилання на статтю2(2) Директиви 2001/18/EC, а навели визначення з цієї статті;
• у визначенні терміна «біологічний лікарський засіб» (biological medicinal product) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] начастину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання надодаток I до Директиви 2003/63/EC (третій абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I),звідкіля й навели визначення цього терміну. З визначення вилучили посиланняна нормативні акти ЄС, а замість них навели відповідний текст з цих нормативних актів;
• у визначенні терміна «вихідні матеріали» (starting materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка Iдо Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (1-й та 2-й абзаци пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну;
• у визначенні терміна «сировина» (raw materials) замість помилковогопосилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви2003/63/EC (четвертий абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну.Частина 1:
– оскільки частина 1 Настанови з GMP ЄС не має назви, частині 1 цієї настанови надано назву: «Основні вимоги до належної виробничої практики лікарських засобів»;
- у розділі 1 термін «Marketing Authorisation» («торгова ліцензія») замінено на слова «реєстраційне досьє» або «реєстраційне посвідчення» відповідно доконтексту, а термін «Clinical Trial Authorisation» («досьє клінічних випробувань») – на «досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань»;
- у розділі 1 у виносці щодо назви підрозділу «фармацевтична системаякості» поряд з посиланням Настанову ICH Q10 додатково наведено посиланняна гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011;
- в п. 1.2 замість посилання на Настанову ICH Q10 наведено посилання наНастанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 і зазначено, що вона гармонізована з Настановою ICH Q10;
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково було пропущеноп. 1.4(xi), що мав відповідати п. 1.1(vi) попередньої версії цього документа; тому викладене в ньому положення, що готова продукція має бути правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик, залишено уп. 1.4(xi);

- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково два пункти, що містять різні положення, мають однаковий номер 1.4(xi), в зв'язку з чим пункт,що містить положення стосовно Уповноваженої особи, дано під номером1.4(хvi), а наступні пункти 1.4(хvi) та 1.4(хvii) – відповідно під номерами1.4(хvii) та 1.4(хviii);
- у п. 1.9(v) додатково зазначено, що допоміжні речовиниN, що входять до складу готової продукції, мають відповідати реєстраційному досьє абодосьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань за своїмякісним і кількісним складом;
- у п. 1.9(vii) замість слів «with the requirements of the relevantauthorisations» конкретно зазначено «відповідність вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань таліцензії на виробництво». Замість слів «in accordance with annex 16» зазначено«згідно з чинним законодавством УкраїниN », а у виносці вказано,що додаток 16 в цій настанові є довідковим;
- у п. 1.9(vііі) при посиланні на додаток 19 додатково зазначено «до цієїнастанови», оскільки додаток 19 до цієї настанови гармонізовано з додатком 19до Настанови з GMP ЄС;
- в п. 1.10(хі) розтлумачено скорочення HVAC – додатково у скобках зазначено: "(нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря)";
- в п. 1.13 замість посилання на Настанову ICH Q9 наведено посилання нагармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лікарські засоби.Управління ризиками для якості (ICH Q9)»;
- у п. 2.3 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/ЕС щодослужбових обов'язків Уповноваженої особи, а наведено посилання на п. 2.4, деці обов'язки викладені;
- у п. 2.4 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/ЕС, а в посиланні у кінці сторінки зазначено: "В ЄС обов'язки Уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС";
- у п. 2.4(а) "Європейський Союз" замінено на "Україну"; замість: "відповідно до директив та торгової ліцензії" зазначено: "відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє", а також вилучено посилання (2) наположення нормативно-правових актів ЄС, які не можуть бути застосовні вУкраїні;
- у п. 2.4(b) замість слів "зазначених у параграфі 1(b) статті 51" наведенийтекст цього параграфу, де зазначено замість "відповідно до торгової ліцензії""відповідно до вимог реєстраційного досьє";
- у п. 2.4(с) замість посилання на статтю 51 наведено відповідний текст зістатті 51(3) Директиви 2001/83/ЕС;
- у п. 2.4 замість посилання на статтю 49 Директиви 2001/83/ЕС стосовнокваліфікаційних вимог до Уповноваженої особи наведено посилання на чиннезаконодавство України;
- в п. 3.43 додатково розтлумачено поняття "іншої води"; зазначено (води очищеної, води для ін'єкцій)N;

- в п. «Вимоги до документації згідно GMP (за видами)» розділу 4 стосовно терміну «досьє виробничої дільниці» зроблена виноска «Див. НастановуСТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 "Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці", гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113]". Під документом ЄС слід розуміти нормативний документ «Explanatory Notes on thePreparation of a Site Master File» («Пояснювальні вказівки щодо складання досьєвиробничої дільниці»), який гармонізовано з документом РЕ 008-4 та прийнятоЄвропейською Комісією [див. 113 в національному додатку "Бібліографія"];
- в п. 4.2 замість слів "Manufacturing Authorisation dossie" ("досьє ліцензіїна виробництво") застосовані слова "документи для отримання ліцензії на виробництво" згідно з Ліцензійними умовами;
- в п. 4.13 додатково зазначено, що, при необхідності, мають бути специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію, як це передбачено у п. 4.15 частини 1 цієї настанови;
- в п. 4.17(b) та п. 4.19(b) розтлумачено поняття "сила дії" – додатково ускобках зазначено: "(активності, концентрації або маси лікарської речовини)";
- у примітці до п. 4.20 виключено скорочення «OOS», що означає «out-ofspecification» («невідповідність специфікації»), оскільки це скорочення більшене застосовується у цієї настанові;
- в п. 6.8 замість тексту: "... та принаймні п'ять років після сертифікаціївідповідно до статті 51 Директиви 2001/83/ЕС" зазначено: "... та принаймніп'ять років після сертифікації Уповноваженою особою у встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(с) частини 1";
- в п. 6.15 замість тексту: "... Всі операції щодо проведення випробувань,описаних у торговій ліцензії ..." зазначено: "... Всі операції щодо проведеннявипробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного досьє ...";
- у п. 6.27 щодо тексту: "... стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності" додатково зроблено виноску в кінці сторінки, де данопосилання на Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності, яка гармонізована з відповідними настановами ICH;
- у примітці до підрозділу «Принцип» розділу 7 замінено слова: «країниучасниці» замінено на «Україна»; «щодо видачі торгової ліцензії» замінено на«щодо реєстрації лікарських засобів»; «постановами Співтовариства або національним законодавством» замінено на «нормативно-правовими актами України»;
- у пунктах 7.2, 7.6, 7.8 та 7.14 слова «Marketing Authorisation» («торговаліцензія») замінено на слова «реєстраційне досьє», а в п 7.3 – на «реєстраційнепосвідчення»;
- у оригінальному документі [116] частина останнього речення у п. 7.4«… in notably include:» («... та особливо включати:») не має продовження, томуці слова було вилучено;
- у підрозділі "Принцип" розділу 8 вилучено посилання на статтю 117Директиви 2001/83/ЕС, а замість цього включені положення цієї статті: від117(1)(а) до 117(1)(е) та 117(2);

- у підрозділі "Принцип" розділу 9 додатково зазначено, що самоінспекцію слід проводити з метою пропозиції також необхідних запобіжних дій;
- у п. 9.3 додатково зазначено, що звіти, зроблені під час самоінспекцій,мають містити за необхідності пропозиції запобіжних дій.Частина 2:
- розділ "Вступ" названо "Вступ до частини ІІ Настанови з GMPЄСN";
- у розділі "Вступ" частини 2 слова "Ця настанова" були замінені на слова"Настанова з належної виробничої практики активних фармацевтичних інгредієнтів" або частина 2 цієї настанови; в інших розділах та пунктах частини 2 при необхідності також замість слів "ця настанова" зазначено "частина 2 цієї настанови"або замість "розділ ..." – "розділ ... частини 2", або "п. ..." – "п. ... частини 2";
- у тексті п. 1.2 вилучені посилання на Директиви 2003/94/ЕС та2002/98/ЕС, ці посилання зроблені у виносках;
- у п. 1.2 у тексті: "Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуютьсялише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадкухоча є такі рекомендації, законодавство ЄС не вимагає їх дотримання" слово"ЄС" замінено на "Україна", а у виносці у кінці сторінки зазначено, що теж саме стосується законодавства ЄС;
- у п. 1.2 останній абзац: "Словник спеціальних термінів у главі 20 частини II слід застосовувати тільки у контексті цієї частини II. Для деяких таких самих термінів вже наведено визначення у частині I Настанови з GMP, отже, їхслід застосовувати тільки у контексті частини I" було замінено на такий текст:"Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу «Терміни та визначення понять», слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведенівизначення в п. 1 розділу «Терміни та визначення понять», отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків";
- у п. 2.22(1), п. 6.73 та п. 7.32 поряд з терміном "компанія-виробник" застосований термін "підприємство-виробникN"; у п. 10.20 термін "підприємство-виробникN" застосований поряд з терміном "компанія";
- у п. 2.22(2) "Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування" додатково зазначено "використання", оскільки випускстосується продукції, що виробляється, а використання стосується матеріалів,що закуповуються підприємством-виробником; те ж саме стосується п. 4.14;
- у пп. 2.41, 2.50, 2.51 додатково поряд з коригувальними діями зазначенізапобіжні дії;
- у п. 4.30, що містить таке положення: «Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатною для застосування відповідно до передбачувано

го призначення», додатково зазначено: «Слід враховувати рекомендаціїНастанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лікарські засоби. Якістьводи для застосування у фармації»N». Ця настанова гармонізована здокументом CPMP/QWP/158/01 rev. – EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidanceon Quality of Water for Pharmaceutical Use» (London, May 2002) [37];
- у п. 4.31 при посиланні на настанови ВООЗ з якості питної водизроблено виноску, де зазначено: "Див. розділ «Нормативні посилання»", а вцьому розділі наведені посилання на відповідні документи ВООЗ;
- у п. 9.45 зроблено уточнення про те, що контейнери та пачки – це первинне та вторинне пакованняN;
- у п. 11.21 при посиланні на Настанову ICH Q6B зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа"; посилання на зазначенунастанову наведено в розділі "Нормативні посилання";
- у п. 11.56 при посиланні на документи ICH щодо стабільності додатковозазначена настанова МОЗ України щодо стабільності. У кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися відповідними настановами (див. розділ "Нормативні посилання")"; бібліографічне описання зазначених настанов ICH та МОЗ України щодо стабільності наведено в розділі "Нормативні посилання";
- у п. 12.80 замість слів "relevant pharmacopoeia" зазначено "ДержавноїФармакопеї України, Європейської Фармакопеї або іншої відповідної фармакопеїN";
- у тексті п. 12.81 додатково наведено національну частину: "Валідацію методів слід проводити з урахуванням характеристик, наведених у настановах ICH з валідації аналітичних методів або у Державній ФармакопеїУкраїни (перше видання, доповнення 2)N", у кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися НастановоюCPMP/ICH/381/95, що поєднала настанови ICH Q2A та Q2B, а також гармонізованою з ними загальною статтею 2.2.N.2 «Валідація аналітичних методик і випробувань» Доповнення 2 до першого видання Державної Фармакопеї України"; посилання на зазначені настанови та Додаток 2 до Державної ФармакопеїУкраїни наведені в розділі "Нормативні посилання";
- при посиланні на Настанову ICH Q5A у п. 18.16 та п. 18.50, а також наНастанову ICH Q5D у п. 18.24 у кінці відповідних сторінок зроблені виноски:"Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття вУкраїні гармонізованого з нею нормативного документа"; посилання на зазначені настанови наведені в розділі "Нормативні посилання".Частина 3:
- в частині 3 наведені посилання на 4 настанови, прийняті МОЗ України:
• СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці

• СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)
• СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10)
• СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 Лікарські засоби. Міжнародні гармонізованівимоги щодо сертифікації серії.
В примітках зазначено, що кожна з цих настанов гармонізована з відповідним нормативним документом, який включено до частини III Настанови зGMP ЄС.Додатки:
- в додатках були додатково пронумеровані таблиці (з вказівкою номерадодатка і номера таблиці в цьому додатку), а примітки до таблиць дані у складітаблиць відповідно до прийнятої практики стандартизації;
- при посиланнях в тексті додатків на конкретні правила поряд з номеромпункту указували додатково номер додатка, наприклад «див. пункти 28-30 додатка 1 до цієї настанови».Додаток 1:
- у примітці до розділу «Принцип» додатково поряд зі стандартамиEN/ISO указані стандарти ДСТУ ISO, що ідентичні відповідним стандартамISO. У кінці сторінки зроблено виноску: "Див. розділи «Нормативні посилання»та «Бібліографія», які містять посилання на деякі з зазначених стандартів";
- у пунктах 4 і 5 додатково до стандарту EN ISO 14644-1 зазначено стандарт ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004, який введено в Україні і гармонізовано зістандартом ISO 14644-1:1999;
- в п. 83 додатка 1 зазначено: "Європейської Фармакопеї, ДержавноїФармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN";
- до заголовка розділу "Закінчення процесу виробництва стерильної продукції" додатка 1 в кінці сторінки зроблено виноску: "Положення про закупорювання флаконів з ліофілізованою продукцією в ЄС введено в дію з 01 березня2009 р. з умовою їх впровадження в ЄС до 01 березня 2010 р.".Додаток 2:
- з назви додатка 2 вилучені слова «для людини», оскільки вся настановапоширюється тільки на виробництво лікарських засобів для людини;
- слова «biological active substances and medicinal products» перекладали як«біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати», щоб підкреслити, що визначення «біологічні» розповсюджується як на діючі речовини, так іна лікарські препарати;
- щоб полегшити сприйняття інформації, у додатку 2 замість скорочень(акронимів) наведені відповідні їм терміни з вказівкою при необхідності в дужках акрониму (див. розділи «Терміни та визначення понять» й «Познаки та скорочення»;

- у розділі «Сфера застосування» вилучені посилання на директиви ЄС,інформацію про ці директиви наведено у виносках в кінці сторінки. Зазначено,що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив доприйняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у розділі «Сфера застосування» замінені слова: «законодавство» («legislation») – на «чинне законодавство», «регіональні та національні вимоги» – на«чинні національні вимоги», «національне законодавство» – на «чинне національне законодавство України»;
- у розділі «Сфера застосування» стосовно таблиці 2.1 внесено такі редакційні зміни:
• замість слів «людського походження» зазначено «донорського походження»;
• замість скорочень (акронимів) наведені відповідні терміни, зазначені врозділі «Терміни та визначення понять», в зв'язку з чим вилучено примітку дотаблиці 2.1: «See Glossary for explanation of acronyms» («Дивись глосарій дляпояснення акронимів»);
• у виносці 3 замість посилання на документ EMEA/HPMC/246816/2005дано посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 «Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження» та зазначено, що вона гармонізована з документом EMEA/HPMC/246816/2005 «Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials ofHerbal Origin»;
• у виносці 6 при посиланні на Директиву 2004/23/ЕС додатково зазначено, що її вимоги розповсюджуються на ЄС, та указано номер посилання [123]на цю директиву у додатку «Бібліографія»;
- у розділі «Принцип» замість слів та акронимів «Marketing Authorisation(MA)» й «Clinical Trial Authorisation (CTA)» відповідно зазначено «реєстраційнедосьє» й «досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань»;
- у розділі «Принцип» замість слів «… CHMP guidance documents» зазначено «… відповідними нормативними документами, зокрема, настановоюСРМР/BWP/268/95 «Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design,Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal ofViruses». При цьому у виносці указано, що рекомендується користуватися цієюнастановою, а також іншими відповідними нормативними документами (див.розділ «Нормативні посилання» та додаток «Бібліографія») до прийняття вУкраїні гармонізованих з ними нормативних документів;
- у розділі «Принцип» вилучені посилання на директиви ЄС, а до речень,з яких їх вилучили в кінці сторінки зроблені виноски з посиланнями на ці директиви. У виносках указано, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;

- у розділі «Принцип» при посиланні на нормативний документ «Note forGuidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products» зроблено виноску, в якій зазначено, що рекомендується користуватися чинною версією цієї настанови, якщо в Україні відсутній гармонізований з нею нормативний документ. На цей час чинним э документ EMA/410/01 Rev. 3 [97]. Загальний текст5.2.8 «Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тваринчерез лікарські засоби для застосування людиною й у ветеринарії», наведений уДержавній Фармакопеї України (доповнення 3), гармонізовано з попередньоюверсією 2;
- у п. 6 замість слів «… sections of Annex I to EudraLex, Volume 4» зазначено «… пунктах додатка 1 до цієї настанови»;
- у п. 17 замість слів «регіональних регуляторних вимог» зазначено«встановлених регуляторних вимог»;
- у п. 21 замість слів «вимог монографії PhEur» зазначено «вимог загального тексту 5.2.2 Європейської Фармакопеї та/або Державної Фармакопеї УкраїниN»;
- у п. 23 вилучено посилання на Директиву 86/609/ЕЕС, а замість цього укінці сторінки зроблено виноску, де зазначено: «Додаток 2 до цієї настанови невстановлює загальних вимог щодо помешкань для тварин, догляду і карантину.В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/ЕЕС, а також у Директиві 2003/65/ЕС (див. розділ «Нормативні посилання» цієї настанови). Рекомендується дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів»;
- у виносці до п. 28 стосовно статті 15 Постанови (ЕС) № 1394/2007 додатково зазначено: «(див. [129] у додатку «Бібліографія»)»;
- у виносці до п. 28 стосовно документа ENTR/F/2/SFdn D (2009) 35810«Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinalProducts» додатково дано його порядковий номер [130] у національному додатку «Бібліографія», а також зазначено, що рекомендується користуватися цимдокументом до прийняття в Україні гармонізованого з ним нормативного документа;
- у п. 28 вилучено посилання на Директиви ЕС, а замість цього у кінцісторінки зроблено виноски, де зазначено, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих зїх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у п. 31 замість слів «Part I and Annex 8» та «Part II» відповідно зазначено«частина 1 цієї настанови та додаток 8 до неї» та «частина 2 цієї настанови»;
- у п. 33 замість слів «Annex I» зазначено «додаток 1 до цієї настанови»;
- у п. 33, п. 35, п. 40, п. 2 розділу В3, п. 4 розділу В7, п. 1 розділу В9 замість акронимів «MA» (Marketing Authorisation) й «CTA» (Clinical Trial Authorisation) відповідно зазначено «реєстраційне досьє» й «досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань»;

- у п. 36 замість посилань на директиви ЄС наведено посилання на чиннезаконодавства УкраїниN, а у виносках вказані відповідні директиви та зазначено, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у п. 36 замість акрониму «RP» (Responsible Person) та «MA» (MarketingAuthorisation) відповідно зазначено «відповідальна особа» й «реєстраційне посвідчення»;
- у виносці до п. 37, що стосується генної терапії, замість помилковогопосилання на Директиву 2001/83/ЕС дано посилання на Директиву 2003/63/ЕС;
- у п. 37 замість акрониму «МСВ» (master cell bank) зазначено «головнийбанк клітин (МСВ)»;
- у п. 38 замість слів «контроль на відповідність Директиві 2004/23» зазначено «контроль за дотриманням вимог чинного законодавстваУкраїни щодо якості та безпеки стосовно донорства, одержання, випробування, обробки, консервування, зберіганнята дистрибуції тканин та клітин людиниN, тобто того, що регламентує Директива 2004/23/ЕС. У виносці додатково зазначено, що ці вимоги в ЄСвстановлено Директивою 2004/23/ЕС [123], і що рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у п. 41 замість посилання на вимоги PhEur монографії 2005:153 «Vaccines for human use» зазначено «... вимог чинної загальної монографії «Vaccinesfor human use» Європейської Фармакопеї або гармонізованої з неюмонографії «Вакцини для застосування людиною» ДержавноїФармакопеї УкраїниN»;
- у п. 50 та 59, а також у першому абзаці розділу В1, п. 1, п. 9, п. 12(b) розділу В9, замість акрониму «QRM» (Quality Risk Management) зазначено«управління ризиками для якості»;
- у п. 60 замість слів «Annex 12 to EudraLex, Volume 4» зазначено «додаток 12 до цієї настанови»;
- у виносці до п. 63 замість помилкового посилання на Постанову (ЄС)№ 1349/2007 дано посилання на Постанову (ЄС) № 1394/2007 та додатково зазначено: «(Див. [129] у національному додатку «Бібліографія»)»;
- у п. 70 у реченні «Слід здійснювати безперервну оцінку ефективностісистеми забезпечення якості» слова «забезпечення якості» замінили на слова«управління якістю» згідно з розділом 1 частини 1 цієї настанови;
- у виносці до назви розділу В1 замість слів «Див. також вимоги монографії 0333 PhEur» зазначено «Див. також вимоги чинної монографії «Heparinsodium» Європейської Фармакопеї або гармонізованої з нею монографії «Гепарин натрію» Державної Фармакопеї УкраїниN»;

- у першому абзаці розділу В1 крім посилання на монографії Європейської Фармакопеї додатково наведене посилання на гармонізовані з ними монографії Державної Фармакопеї України;
- у виносці стосовно слова «простежуваність» у першому абзаці розділуВ1 замість слів «See Chapter 5 in EudraLex, Volume 4» зазначено «Див. розділ 5частини 1 цієї настанови»;
- у п. 3 розділу В1 замість скорочень «EU GMP» зазначено «настанова зGMP»;
- у п. 7 розділу В1 наведено позначення та повну назву настановиEMEA/CHMP/CРWP/83508/2009 «Guideline on xenogenic cell-based medicinalproducts», а також переклад назви українською мовою («Настанова щодо лікарських препаратів на основі ксеногенних клітин»). Виключено позначення цієїнастанови з виноски, де додатково зазначено, що рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа;
- у п. 1 розділу В8 замість «Part A» (частина А) зазначено «частина А цього додатка»;
- у п. 5 розділу В8 замість посилання на настанову «Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin»HMPC наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012«Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження»N. У виносцівилучено позначення європейської настанови та зазначено, що ця настанова єгармонізованою з документом EMEA/HMPC/246816/2005 «Guideline on GoodAgricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of HerbalOrigin»;
- у першому абзаці розділу В9 замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на пункт 2.1 частини IV додатка до Директиви2001/83/ЕС, що мовби містить визначення терміна «лікарський препарат длягенної терапії», наведено визначення цього терміна, а в виносці зазначено, щоце визначення міститься у пункті 1 частини IV додатка до Директиви2003/63/ЕС (див. [125] у національному додатку "Бібліографія");
- у розділах В9 та В10 замість акрониму «GT» (gene therapy) зазначено«генна терапія»;
- у другому абзаці розділу В9 замість слів «розділу В10 частини В» зазначено «розділу В10 частини В цього додатка»;
- у п. 12.b) розділу В10 замість слів «пункт 10 частини А» зазначено«п. 10 частини A цього додатка»;
- у першому абзаці розділу В10 замість такого тексту: «У п. 2.2 частиниIV додатка до Директиви 2001/83/ЕС міститься визначення лікарських препаратів для терапії соматичними клітинами (SCT), а визначення лікарських препаратів тканинної інженерії надано у ст. 2(1)(б) Постанови (ЄС) 1394/2007 Європейського Парламенту та Ради ЄС від 13 листопада 2007 р. щодо високотехнологічних лікарських препаратів, що доповнює Директиву 2001/83/ЕС та Поста

нову (ЕС) 726/2004» наведено відповідні визначення. Стосовно визначення лікарських препаратів для терапії соматичними клітинами (SCT) у виносці зазначено, що це визначення міститься у пункті 2 частини IV додатка до Директиви2003/63/ЕС (див. [125] у національному додатку "Бібліографія"), оскільки воригінальному документі [117] помилково вказана Директива 2001/83/ЕС. Щодо визначення лікарських препаратів тканинної інженерії у виносці зазначено,що це визначення міститься у пункті 2(1)(b) Постанови (ЄС) 1394/2007 [129];
- у розділі В10 (абзац 4) замість слів «у розділі В9» зазначено «у розділіВ9 частини В цього додатка».Додаток 3:
- в примітці до розділу "Принцип" та в п. 33 слова "національна вимога"замінено на слова "чинне законодавство України";
- в пунктах 6 та 25 замість посилання на додаток 1 тому 4 Eudralex данопосилання на додаток 1 до цієї настанови;
- в п. 8 замість посилання на додаток 13 тому 4 Eudralex дано посиланняна додаток 13 до цієї настанови;
- в п. 35 замість посилання на додаток 11 тому 4 Eudralex дано посиланняна додаток 11 до цієї настанови;
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведеноза абеткою у п. 1 розділу «Терміни та визначення понять».Додаток 6:
- у розділі «Принцип» замість посилання на документEMEA/HMPC/246816/2005 «Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin», наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 «Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження», гармонізованої з цим документом;
- у розділі «Принцип» при згадці терміна «лікарський засіб» замість посилання на Директиву 2001/83/ЕС наведено посилання на визначення терміна«лікарський засіб» у розділі «Терміни та визначення понять», оскільки визначення в обох документах ідентичні; крім того, замість посилання на вимоги цієїдирективи стосовно медичних газів дано посилання на вимоги чинного законодавства України стосовно лікарських засобів;
- в пунктах 16 та 44 при посиланні на Настанову CPMP/QWP/1719/00зроблено виноску: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа";
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведеноза абеткою у п. 1 розділу «Терміни та визначення понять».
Додаток 7:
- в п. «Принцип» при згадці настанови НМРС приведена виноска: «Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Українігармонізованого з нею нормативного документа»;
- в п. «Принцип» додатково зроблено примітку, де зазначено, що цей додаток в ЄС введено в дію з 01 вересня 2009 р.;
- таблиця, приведена в додатку 7, дана під номером 7.1;
- слова «торгова ліцензія/реєстрація» і «досьє торгової ліцензії» заміненіна термін «реєстраційне досьє»;
- в пунктах 8, 14 і 16 при згадці Європейської фармакопеї вказано: «Європейська Фармакопея, Державна Фармакопея України чи інша відповідна фармакопея N»;
- в п. 16 при згадці настанов з якості у виносці вказано: «Див. настановиCPMP/QWP/2819/00 и CPMP/QWP/2820/00 в розділі «Нормативні посилання».Рекомендується додатково користуватися зазначеними настановами до прийняття в Україні гармонізованих с ними нормативних документів».Додаток 9:
- у розділі "Принцип" зазначено: «При виробництві рідин, кремів, мазейта інших м'яких лікарських засобівN існує особливо великий ризикмікробної та іншої контамінації», тобто додатково зазначені "інші м'які лікарськізасоби", до яких крім кремів та мазей згідно з Європейською Фармакопеєю таДержавною Фармакопеєю України відносять ще, наприклад, гелі, пасти тощо;
- у розділі "Принцип" додатково наведено національний текст: «М'якілікарські засоби мають специфічні реологічні властивостіі у більшості випадків є гетерогенними дисперсними системами. Тому особливу увагу слід приділяти правильному веденню технологічного процесу, обладнанню, що застосовується, і температурним режимам зберігання продукції, щобуникнути неоднорідності через нерівномірний розподіл компонентів, утворення газових емульсій, дестабілізації дисперсних системN». Тобто додаток 9 додатково звертає увагу виробників наспецифічні властивості м'яких лікарських засобів і пов'язаний із цим ризик дляякості продукції;
- у п. 4, що містить положення стосовно встановлення та контролюванняякості використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти, додатково зазначено: «Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-НМОЗУ 42-3.7:2013 «Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації»N». Ця настанова гармонізована з документомCPMP/QWP/158/01 rev. – EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» (London, May 2002) [37];
- у п. 9 зазначено: «Якщо нерозфасовану продукцію негайно нефасуютьN, а готову продукцію негайно не пакують, то слід встановити мак

симальні терміни й умови їх зберігання і суворо їх дотримуватись», тобто додатково зазначена необхідність установлювати термін зберігання нерозфасованоїпродукції, якщо її негайно не фасують. Ця вимога пов'язана з ризиками, якістворюються для рідких та м'яких лікарських засобів у нерозфасованому станіпри неналежних умовах зберігання; крім того, це правило відповідає вимогамдодатка 1 до Директиви 2003/63/ЕС.Додаток 10:
- у розділі «Принцип» додатково зазначено, що дуже важливо забезпечити у разі подвійного наповнення точну масу кожної дози, оскільки обопільнівідхилення можуть суттєво негативно вплинути на кількісний вміст діючої (діючих) речовини (речовин) в дозі;
- у п. 1 замість речення «На сьогодні існують два поширених методи виробництва та наповнення ...» зазначено «Раніше існувалиN два поширенихметоди виробництва та наповнення ...». Описані у п. 1 додатка 10 Настанови зGMP ЄС та в попередніх версіях цієї настанови методи виробництва і наповнення дозованих аерозольних препаратів під тиском для інгаляцій не відповідають сучасному технічному рівню, оскільки розраховані на використання двохекологічно небезпечних пропелентів: хладону 11, що має високу температурукипіння, та хладону 12 з низькою температурою кипіння. На сьогодні замістьхладону 11 використовують, як правило, етанол безводний або етанол (96 %), азамість хладону 12 – екологічно безпечні пропеленти (наприклад, пропелентHFC-134a), що мають низькі температури кипіння. Етанол може зовсім не входити до складу препаратів. В зв'язку з цим методи виробництва і наповненнядозованих аерозольних препаратів під тиском для інгаляцій змінилися. Тому уп. 1 додатка 10 додатково описані сучасні технології;
у п. 3 додатково визначені такі об'єкти виробничого контролю, як температура та відносна вологість повітря; зазначено, що вони мають бути визначеними, і їх слід підтримувати й контролювати;
- у п. 4 додатково указано на такі фактори ризиків для якості препаратів,як речовини, що виділяються або екстрагуються в стресових умовах з матеріалів дозуючих клапанів;
- додатково у п. 10 введено положення, де вказано на залежність показників якості дозованих препаратів для інгаляцій під тиском, що регламентуютьсясучасними фармакопейними та регуляторними вимогами, від технологічногопроцесу, а також якості дозуючих клапанів і насадок-інгаляторівДодаток 11:
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведеноза абеткою у п. 1 розділу «Терміни та визначення понять».Додаток 12:
- у примітці та п. 9 замість тексту: "Власник торгової ліцензії або заявникна препарат, обробка якого включає випромінювання, також має користуватися

вказівками, що наведені в настанові Сommittee Рroprietary Мedicinal Рroducts ..."зазначено: "Якщо при виробництві лікарських засобів використовують іонізуюче випромінювання, то рекомендується користуватися настановою CPMP …";
- у примітці та п. 9 додатка 12 щодо настанови CPMP "The use of ionisingradiation in the manufacture of medicinal products" зроблено виноски у кінці відповідних сторінок: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ«Нормативні посилання»)". Відповідне посилання на цю настанову зроблено врозділі «Нормативні посилання»;
- в п. 3 та п. 46 слова "торгова ліцензія" замінено на "реєстраційне досьє",а у п. 33 та п. 44 – на "реєстраційне посвідчення".Додаток 13:
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведеноза абеткою у розділі «Терміни та визначення понять»;
- у розділі "Принцип" замість посилання на том IV "The Rules GoverningMedicinal Products in the European Union", де розміщено Настанову з GMP ЄС,наведено посилання на цю настанову, оскільки вона гармонізована з Настановою з GMP ЄС;
- у розділі "Принцип" вилучено посилання на Європейську Комісію стосовно публікації настанов, оскільки такі настанови можуть бути опублікованітакож ICH або введені МОЗ України (гармонізовані настанови);
- у примітках до розділу "Принцип" посилання на ст. 13(1) Директиви2001/20/ЕС та ст. 9(1) Директиви 2005/28/ЕС замінено на посилання на чинне законодавство України. Замість посилання на ст. 9(2) Директиви 2005/28/ЕС наведено текст цієї статті, а в виносці зазначено: "В ЄС ці умови встановлені у ст. 9(2)Директиви 2005/28/ЕС". Крім того, в виносці щодо недосліджуваного лікарськогозасобу та настанови «Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other Medicinal Products used in Clinical Trials» додатково зазначено: "Рекомендуєтьсякористуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з неюнормативного документа (див. розділ «Нормативні посилання»)";
- у виносці до п. 7 щодо настанови CHMP «Guideline on the Requirementsto the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials» додатково зазначено: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого знею нормативного документа (див. розділ «Нормативні посилання»)";
- у п. 9 замість посилання на глосарій зазначено: "(див. розділ «Термінита визначення понять»)";
- у п. 14 замість тексту: "Протоколи виробництва серії слід зберігати, якмінімум, протягом терміну, зазначеного в Директиві 2003/94/ЕС" зазначено"Протоколи виробництва серії слід зберігати не менше 5 років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого була використана ця серія", тобто зазначено термін, наведений у ст.

9 Директиви 2003/94/ЕС, а у виносці зазначено: "Ці вимоги встановлено у ст. 9Директиви 2003/94/ЕС";
- у п. 17 при посиланні на настанови з біотехнології додатково зробленовиноску: "Див. розділ «Нормативні посилання» та національний додаток «Бібліографія»";
- у п. 26 замість посилання на Директиву 2003/94/ЕС щодо вимог до маркування досліджуваних лікарських засобів наведено відповідний текст ст. 15Директиви 2003/94/ЕС, а у виносці зазначено: "Ці вимоги встановлено у ст. 15Директиви 2003/94/ЕС";
- у п. 26(g), п. 32, п. 36 та таблиці 13.1 поряд з листком-вкладишем зазначена інструкція для медичного застосуванняN;
- у п. 32 замість посилання на статтю 14 Директиви 2001/20/ЕС щодоумов маркування на оригінальному контейнері було наведено ці умови; прицьому замість посилань на Директиву 65/65/ЕЕС та Директиву 75/319/ЕЕС зазначено: "згідно з чинним законодавством"; крім того, замість слів: "... зазначених у ліцензії" вказано: "... зазначених в листку-вкладиші або інструкціїдля медичного застосуванняN, що затверджено при реєстрації", а у виносці вказано: "Ці умови встановлено у ст. 14 Директиви 2001/20/ЕС";
- у п. 35 замість посилання на статтю 9(2) Директиви 2001/20/ЕС наведенавимога цієї статті: "Контроль якості необхідно здійснювати ... згідно з інформацією, наданою спонсором до компетентного уповноваженого органу при запитідозволу на проведення клінічного випробування", а в виносці зазначено: "В ЄСці вимоги встановлено в ст. 9(2) Директиви 2001/20/ЕС";
- в п. 38 замість посилання на статтю 13.3 Директиви 2001/20/ЕС зазначено: "... належне проведення контролю якості, а також дотримання вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, та вимог цього додатка",а в виносці наведено: "В ЄС вимоги до видачі дозволу на випуск досліджуванихлікарських засобів Уповноваженою особою викладені в ст. 13.3 Директиви2001/20/ЕС";
- в п. 39 "ЄС" замінено на "Україна", а "третя країна" – на "інша країна";
- в п. 39 посилання на вимоги статей 13.3(а), 13.3(b) та 13.3(с) Директиви2001/20/ЕС замінено текстом відповідних положень, а в виносках зазначено:"Див. ст. ... Директиви 2001/20/ЕС"; при цьому посилання на ст. 9(2) Директиви2001/20/ЕС, наведені у статтях 13.3(а), 13.3(b) та 13.3(с) Директиви 2001/20/ЕС,замінені на відповідний текст цієї директиви;
- в п. 39(b) замість посилання на ст. 80(b) Директиви 2001/83/ЕС зазначено: "Препарат ... поставляється ліцензованим виробником або дистриб'ютором";
- в п. 40 "ЄС" замінено на "Україна"; посилання на ст. 9(2) Директиви2001/20/ЕС замінено на відповідний текст цієї директиви, а в виносці зазначено:"Див. ст. 9(2) Директиви 2001/20/ЕС";
- у п. 44 замість посилання на ст. 9 Директиви 2001/20/ЕС зазначено:"...після дотримання вимог чинного законодавства ...", а в виносці зазначено: "ВЄС це регулюється Директивою 2001/20/ЕС (ст. 9)";

- у п. 41 замість посилання на додаток 16 до Настанови з GMP ЄС зазначено: "... необхідно дотримуватись вимог чинного законодавства України ...", ав виносці наведено: "В ЄС цей порядок зазначений у додатку 16 до Настанови зGMP ЄС";
- у додатку 13 замість номерів таблиць 1 та 2 застосовано номери 13.1 та13.2 згідно з ДСТУ 1.5:2003;
- оскільки текст додатка 13 містить всі необхідні положення щодо видачідозволу на випуск серії досліджуваного лікарського препарату, які внаслідок заміни посилань на директиви ЄС текстом з цих директив не можуть бути представлені у вигляді таблиці, таблиця 13.2 наведена тільки як довідкова; вона міститьлише інформаційний матеріал щодо процедури видачі дозволу на випуск серії досліджуваного лікарського препарату в ЄС, а посилання на цю таблицю з текстудодатка 13 вилучене; у табл. 13.2 додатково розшифроване скорочення MRA(Угода про взаємне визнання (Mutual Recognition Agreement – MRA)) та скорочення "МА" замінено на термін "торгова ліцензія" (marketing authorisation – MA);
- доповнення 3 наведено тільки як довідкове, оскільки призначено тількидля держав ЄС; це доповнення дано під номером 13.3, що враховує номер додатка 13.Додаток 14:
- у додатку 14 замість терміна "людська кров або плазма" застосовано термін "донорська кров або плазма", що пов'язано з його застосуванням у відповідному чинному законодавстві України;
- передмову до додатка 14 "Manufacture of Medicinal Products Derived fromHuman Blood or Plasma" Настанови з GMP ЄС дано у виносці в кінці сторінкияк довідкову інформацію;
- усі терміни та визначення понять, наведені у розділі "Glossary" додатка14 Настанови з GMP ЄС, приведено за абеткою у п. 1 розділу «Терміни та визначення понять»;
- у визначеннях термінів: кров (blood), компонент крові (bloodcomponent), установа із взяття/випробування крові (blood establishment), препарати крові (blood products), лікарські препарати, одержувані з донорської кровіабо плазми (medicinal products derived from human blood or human plasma), основне досьє щодо плазми (Plasma Master File – PMF), обробка (processing), –вилучені посилання на директиви ЄС; ці посилання дані в примітках до зазначених термінів;
- у визначенні терміна правила належної практики (good practice guidelines) замість "Співтовариства" зазначена "Україна", а замість посилання на додаток до Директиви 2005/62/ЕС дано посилання на чинне законодавство України; у виносці наведено визначення цього терміна з додатка 14 Настанови з GMPЄС;
- у визначенні терміна плазма для фракціонування (plasma for fractionation) поряд з посиланням на монографію Європейської Фармакопеї «Human

Plasma for fractionation» (0853) зазначено: "... або гармонізованої з неюмонографії Державної Фармакопеї УкраїниN";
- у визначенні терміна основне досьє щодо плазми (Plasma Master File –PMF) замість слів "the dossier for marketing authorisation" ("досьє торгової ліцензії") зазначено "реєстраційне досьє"; скорочення PMF та його познака внесенів розділ "Познаки та скорочення";
- у визначенні терміна обробка (processing) замість слів "У цьому додатку ..." зазначено "У додатку 14 ...";
- у визначенні терміна Уповноважена особа (Qualified Person) замістьпосилання на ст. 48 Директиви 2001/83/ЕС наведено посилання на розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї;
- у визначенні терміна відповідальна особа (Responsible Person) замістьпосилання на ст. 9 Директиви 2002/98/ЕС наведено зазначене в ст. 9 Директиви2002/98/ЕС визначення цього терміна; при цьому слова "чинного законодавствадержави ЄС" замінили на "чинного законодавства України", "відповідно до вимог ст. 5" – на "відповідної інформації", "вимог статей 10, 11, 12, 13, 14 і 15" –на "усіх вимог чинного законодавства", "що визнається еквівалентним відповідною державою ЄС" – на "що визнається в Україні еквівалентним";
- у визначенні терміна програма фракціонування за контрактом з іншими країнами (third countries contract fractionating program) EU/EEA замінили на Україна, а слова "треті країни" – на "інші країни";
- у п. 1.1 видалено посилання на Директиву 2003/63/ЕС; поряд з виробамимедичного призначення, в які включають стабільні деривати з донорської кровіабо плазми, зазначені лікарські препаратиN;
- у додатку 14 слова "треті країни" замінено на "інші країни";
- у п. 2.1 речення "(як встановлено у Директиві Комісії 2003/94/ЕС, а також у настанові з GMP, опублікованій Європейською Комісією)" замінено наречення "(як встановлено у цій настанові)", оскільки ця настанова гармонізована з принципами та правилами GMP ЄС; речення "... мають бути відповідними... торговій ліцензії (Директива 2001/83/ЕС, ст. 46, 51)" замінено на "... маютьбути відповідними ... реєстраційному досьє"; виключено посилання на Директиву 2001/83/ЕС;
- у п. 2.2 замість (див. 2.1) зазначено (див. п. 2.1 додатка 14). Замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги, а в виносці навели текст цього правила Настанови з GMP ЄС з посиланнями на директиви тарекомендацію: "Рекомендується враховувати положення зазначених директивта правил належної практики". Стосовно вимог керуватися монографіями Європейської Фармакопеї вилучено посилання на Директиву 2001/83/ЕС, а поручз Європейською Фармакопеєю зазначена Державна Фармакопея України;
- у п. 2.3 замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання начинні вимоги, а в виносці навели посилання на директиви, що регламентують вЄС стандарти та специфікації щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові та щодо простежуваності від донора до реципієнта і сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також техні

чні вимоги до крові та компонентів крові. У виносці дано рекомендацію: "Рекомендується враховувати положення зазначених директив";
- у п. 2.4 EU/EEA замінили на Україна; замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги, а в виносці навели посилання на директиви ЄС, що містять вимоги щодо якості та безпеки вихідної сировини, імпортованої з інших країн, щодо системи якості для установ із взяття / випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення просерйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти. У виносці дано рекомендацію: "Рекомендується враховувати положення зазначених директив та відповідних документів ВООЗ";
- у п. 2.5 замінили слова "вимоги Директиви 2001/83/ЕС" на "чинні вимоги", "до розділу 7 настанови з GMP" – на "до розділу 7 частини 1 цієї настанови";
- у. п. 3.1 замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання начинні вимоги, а в виносці навели посилання на директиви ЄС, що містять вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, а також вимоги щодо всіхстадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми,призначеної для виробництва лікарських препаратів;
- у. п. 3.2 замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання начинні вимоги або чинне законодавство, а в виносці навели посилання на директиви ЄС, що містять вимоги щодо систем якості в установах із взяття/випробування крові і випробувальних лабораторій, щодо їх регулярного інспектування, а також щодо сповіщення компетентного уповноваженого органуЄС у разі наявності програм фракціонування за контрактом з третьою країною.Замінили слова "національний компетентний орган" та "уповноважений компетентний орган ЄС" на "компетентний орган виконавчої влади" та "уповноважений компетентний орган виконавчої влади" відповідно;
- у п. 3.2 замість слів "компетентним органом EU/ЕЕА" зазначено "уповноваженим компетентним органом виконавчої влади"; EU/ЕЕА замінено наУкраїну; замість посилання на пункт 6.8 наведено посилання на п. 6.8 цього додатка;
- у виносці до п. 3.7 замість слів "(визначений національними нормативними актами)" зазначено "(визначений чинним законодавством)";
- у п. 4.3 видалено посилання на ст. 4 Директиви 2005/61/ЕС та ст. 14 Директиви 2002/98/ЕС, а у виносці до п. 4.3 додатково зазначено: "В ЄС ця вимогавстановлена у ст. 4 Директиви 2005/61/ЕС та ст. 14 Директиви 2002/98/ЕС";
- у п. 4.4 замість слів "(зазначених у п. 3.5)" зазначено "(зазначених уп. 3.5 цього додатка)";
- у п. 4.4 вилучено посилання на Директиву 2005/61/ЕС, а в виносці до п.4.4 додатково зазначено: "Див. також випадки, наведені у Додатку II, частині Ата у Додатку III, частині А Директиви 2005/61/ЕС". Замість слів "компетентного органу" зазначено "уповноваженого компетентного органу виконавчої влади";

- у п. 4.6 замість посилання на п. 4.5 наведено посилання на п. 4.5 цьогододатка;
- у п. 4.7 замість слів "зобов'язання перед компетентними уповноваженими органами" зазначено "зобов'язання перед уповноваженими компетентнимиорганами виконавчої влади";
- у п. 4.7 та 5.4 при посиланні на документи CPMP/BWP/269/95 таCPMP/BWP/268/95 вилучено інформацію про організації, які їх затвердили,оскільки на момент затвердження чинних версій документів ці організації малиінші назви; номери документів з виносок перенесено у текст, а у виносках зазначено: "Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗУкраїни гармонізованої з ним настанови";
- у п. 5.1 та п. 5.2 слова "додаток 1 до настанови з GMP" замінили на "додаток 1 до цієї настанови";
- у п. 6.1 поруч з посиланням на Європейську Фармакопею наведено посилання на Державну Фармакопею УкраїниN; замість слів "(див. п. 3.5)"зазначено "(див. п. 3.5 цього додатка)";
- у п. 6.1 та 6.8 слова "досьє торгової ліцензії" замінили на "реєстраційнедосьє";
- у п. 6.2 та 6.8 замість посилання на п. 2.4 наведено посилання на п. 2.4цього додатка;
- у п. 6.12 та 8.2 слова "торгова ліцензія" замінили на "реєстраційне досьє";
- у п. 6.14 номер документа EMEA/CPMP/BWP/125/04 перенесено з виноски у текст, а у виносці зазначено: "Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови";
- у п. 7.2 поряд з номером 0853 монографії Європейської Фармакопеї додатково зазначена її назва «Human Plasma for Fractionation»;
- у п. 8.1 поруч з посиланням на Європейську Фармакопею наведено посилання на Державну Фармакопею УкраїниN;
- у п. 8.3 замість слів "відповідно до норм GMP ЄС" зазначено "відповідно до норм GMP цієї настанови"; поряд з ринком ЄС зазначено ринок УкраїниN, а поряд з монографіями Європейської Фармакопеї – монографіїДержавної Фармакопеї УкраїниN;
- у доповненні до додатка 14 додатково наведений бібліографічний описдокумента ВООЗ "WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments";
- стосовно документів, зазначених у доповненні до додатка 14, зробленовиноску: "Рекомендується користуватися документами, зазначеними у цьомудоповненні до додатка 14, до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних актів та настанов".Додаток 16:
- додаток є інформаційним; він є перекладом на українську мову текстудодатка 16 до Настанови з GMP ЄС, не адаптованого до законодавчої і нормативної бази України.
Додаток 17:
- в п. 3.5 крім посилання на Європейську Фармакопею наведено посилання на Державну Фармакопею України або іншу відповідну фармакопею.Додаток 19:
- у п. 1.1 до слів "Настанови з GMP" додано слово "цієї ...";
- у п. 2.1, п. 9.2 поряд з листком-вкладишем додатково зазначена інструкції для медичного застосуванняN, що відповідає чинному законодавству України;
- в п. 3.1 виключено посилання на параграфи 8 і 9 додатка 4 щодо ветеринарних лікарських препаратів, які не відносяться до імунобіологічних, оскількиця настанова не розповсюджується на препарати для ветеринарії;
- у п. 3.2 замість слів "законом країни-учасниці" наведено "чинним законодавством України";
- у п. 4.2 замість тексту "Якщо такі є, необхідно виконувати національнівимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків" зазначено: "Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків";
- у п. 5.1 замість посилання на документ CPMP "Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances" наведено посилання на чинну версію настанови МОЗ України "Лікарські засоби.Належна практика зберігання" (Додаток 1 "Декларування умов зберігання"),оскільки додаток 1 до цієї настанови гармонізовано з зазначеним документомCPMP і він розповсюджується на лікарські препарати та діючі речовини;
- в п. 6.1 та п. 10.2 замість "власник торгової ліцензії" зазначено "власникреєстраційного посвідчення";
- в п. 6.1, п. 7.1, п. 7.2, розділі 8, п. 10.3 замість скорочення "ЕЕА" (Європейська економічна зона) наведено "Україна", а в п. 8.1 замість скорочення"ЕU" (Європейський Союз) наведено "Україна";
- в п. 7.2 текст: "Для готової продукції, виробленої в країнах, що не входять в ЕЕА" замінено на: "Для готової продукції, виробленої в інших країнах";
- у п. 8.2 замість тексту "...окремі архівні зразки мають зберігатися вЕЕА" зазначено "...окремі архівні зразки мають зберігатися в Україні згідно з чинним законодавствомN";
- у п. 8.2 замість слів "кожної країни-учасниці" наведено "України".

Національний додаток
(довідковий)БІБЛІОГРАФІЯ1. ДСТУ ISO 13683:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності.Вимоги до валідації і поточного контролювання. Стерилізація вологим теплому медичних установах (ISO 13683:1997, IDT)
2. ДСТУ ISO/TR 13409:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Радіаційна стерилізація. Обґрунтування дози стерилізації 25 кГр, як дози длямалих або разових партій виробництва (ISO/TR 13409:1996, IDT)
3. ДСТУ ISO 11134:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності.Вимоги до оцінювання відповідності та поточного контролювання. Промисловастерилізація вологим теплом (ISO 11134:1994, IDT)
4. ДСТУ ISO 11135:2003 Стерилізація виробів медичного призначення.Валідація та поточний контроль стерилізації оксидом етилену (ISO 11135:1994,IDT)
5. ДСТУ ISO 11137:2003 Стерилізація виробів медичного призначення.Вимоги до валідації та поточного контролю. Радіаційна стерилізація (ISO11137:1995, IDT)
6. ДСТУ ISO 11138-1:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності.Біологічні індикатори. Частина 1. Загальні вимоги (ISO 11138-1:1994, IDT)
7. ДСТУ ISO 11138-2:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності.Біологічні індикатори. Частина 2. Біологічні індикатори для стерилізації оксидом етилену (ISO 11138-2:1994, IDT)
8. ДСТУ ISO 11138-3:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності.Біологічні індикатори. Частина 3. Біологічні індикатори для стерилізації вологим теплом (ISO 11138-3:1995, IDT)
9. ДСТУ ISO 11140-1:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності.Хімічні індикатори. Частина 1. Загальні вимоги (ISO 11140-1:1995, IDT)
10. ДСТУ ISO 10993-7:2004 Біологічне оцінювання медичних виробів.Частина 7. Залишки після стерилізації етиленоксидом (ISO 10993-7:1995, IDT)
11. ISO 11140-1:1995/Amd 1:1998 Sterilization of health care products –Chemical indicators – Part 1: General requirements
12. ISO 11140-2:1998 Sterilization of health care products – Chemical indicators – Part 2: Test equipment and methods
13. ISO 11140-3:2000 Sterilization of health care products – Chemical indicators – Part 3: Class 2 indicators for steam penetration test sheets
14. ISO 11607:1997 Packaging for terminally sterilized medical devices
15. ISO 11737-1:1995 Sterilization of medical devices – Microbiologicalmethods – Part 1: Estimation of population of microorganisms on products
16. ISO 11737-2:1998 Sterilization of medical devices – Microbiologicalmethods – Part 2: Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process

17. ISO 13408-1:1998 Aseptic processing of health care products – Part 1:General requirements
18. ISO/TR 13409:1996 Sterilization of health care products – Radiation sterilization – Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches
19. ISO 14160:1998 Sterilization of single-use medical devices incorporatingmaterials of animal origin – Validation and routine control of sterilization by liquidchemical sterilants
20. ISO/TR 15844:1998 Sterilization of health care products – Radiation sterilization – Selection of sterilization dose for a single production batch
21. ISO/DIS 14698-1:1999 Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control – Part 1: Basic principles and determination ofcritical points in zones at risk
22. ISO/DIS 14698-2:1999 Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control – Part 2: Methods of analysing and measuring biocontamination of textiles in zones at risk
23. ISO/DIS 14698-3:1999 Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control – Part 3: Methods of analysing and measuring biocontamination of surfaces in zones at risk
24. Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for veterinary medicinal products
25. Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products
26. Directive 2004/28/EC of the European Parliament and of the Council of 31March 2004 amending 2001/82/EC on the Community code relating to veterinarymedicinal products
27. EudraLex. – The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. – Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Productsfor Human and Veterinary Use
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm
28. Document PI 007-1 Recommendation on the validation of aseptic processes. – PIC/S, 31 July 2001.
29. РЕ 008-4 (1 Annex) Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturerson the Preparation of a Site Master File, 1 January 2011
30. Good manufacturing practices: supplementary guidelines for the manufacture of herbal medicinal products. In: WHO Expert Committee on Specifications forPharmaceutical Preparations. Thirty-fourth report. Geneva, World Health Organization, 1996: 109-113 (WHO Technical Report Series, № 863)
31. A WHO Guide to Good Manufacturing Practice (GMP) Requirements. Part1: Standard Operating Procedures and Master Formulae. – Geneva: WHO, 1997
32. EMEA/CHMP/167068/2004 (ICH Topic Q8). – Part I: Note for Guidanceon Pharmaceutical Development. – Part II: Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development

33. EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr Guideline on the PharmaceuticalQuality of Inhalation and Nasal Products
34. EMEA/HMPC/246816/2005 Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin
35. CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00) Guideline on Quality ofHerbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products
36. CPMP/QWP/2820/00 (EMEA/CVMP/815/00) Guideline on Specifications:Test Procedures and Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and HerbalMedicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products
37. CPMP/QWP/158/01 rev. – EMEA/СVМР/115/01 rev. Note for Guidanceon Quality of Water for Pharmaceutical Use
38. CPMP/QWP/122/02 Rev 1 Guideline on stability testing: stability testingof existing active substances and related finished products
39. 3AQ11A Specifications and Control Tests on the Finished Product
40. 3AQ5a Chemistry of Active Substances
41. 3CC29A Investigation of Chiral Active Substances
42. CPMP/QWP/130/96 Rev. 1 Guideline on the Chemistry of New ActiveSubstances
43. CPMP/ICH/2737/99-ICH Q3A (R2) Note for Guidance on Impurities Testing: Impurities In New Drug Substances
44. CPMP/ICH/2738/99-ICH Q3B (R2) Note for Guidance on Impurities inNew Medicinal Products
45. CPMP/ICH/283/95-ICH Q3C (R3) Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents
46. CPMP/ICH/367/96-ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances
47. CPMP/BWP/3354/99 Production and Quality Control of Animal Immunoglobulins and Immunosera for Human Use
48. CPMP/BWP/41450/98 Points to consider on the Manufacture and QualityControl of Human Somatic Cell Therapy Medicinal Products
49. CPMP/BWP/3088/99 Quality, Preclinical and Clinical Aspects of GeneTransfer Medicinal Products
50. CPMP/BWP/382/97 Position Statement on DNA and Host Cell Proteins(HCP) Impurities, Routine Testing Versus Validation Studies
51. 3AB2A CPMP/ICH/139/95 ICH Topic Q5B Quality of BiotechnologicalProducts: Analysis of the Expression Construct in Cell Lines used for Production ofr-DNA derived Protein Products
52. 3AB3A Production and Quality Control of Cytokine Products Derived byBiotechnological Process
53. 3AB6A Gene Therapy Product Quality Aspects in the Production of Vectors and Genetically Modified Somatic Cells
54. 3AB7A Use of Transgenic Animals in the Manufacture of Biological Medicinal Products for Human use

55. 3AB11A Tests on Samples of Biological Origin
56. EMEA/CHMP/49348/05 Similar Biological Medicinal Products containingBiotechnology-derived Proteins as Active Substance: Quality Issues
57. CHMP/437/04 Similar Biological Medicinal Product
58. CPMP/ICH/5721/03 ICH Topic Q5E Step 4 Note for Guidance on Biotechnological/Biological Products Subject to changes in their Manufacturing Process
59. CPMP/BWP/3207/00 Rev. 1 Comparability of Medicinal Products containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance – Quality Issues
60. CHMP/BWP/3794/03 Rev. 1 Scientific Data Requirements for PlasmaMaster File (PMF)
61. CHMP/BWP/3794/03 Rev. 1 Annexes to Guideline on the Scientific DataRequirements for Plasma Master File (PMF)
62. EMEA/CHMP/BWP/298388/05 Validation of Immunoassay for the Detection of Antibody to Human Immunodeficiency Virus (anti-HIV) in Plasma Pools
63. EMEA/CPMP/BWP/476/01 Public Statement on the Evaluation of BovineSpongiform Encephalopathies (BSE) – Risk via the Use of Materials of BovineOrigin in or during the Manufacture of Vaccines
64. CPMP/BWP/5136/03 Investigation of Manufacturing Processes for Plasma-Derived Medicinal Products with Regard to VCJD Risk 48.EMEA/CHMP/BWP/298390/05 Validation of Immunoassay for the Detection ofHepatitis B Virus Surface Antigen (Hbsag) in Plasma Pools
65. CPMP/BWP/125/04 Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections
66. CPMP/BWP/819/01 Questions and Answers on Bovine Spongiform Encephalopathies (BSE) and Vaccines
67. CPMP/BWP/4663/03 Requirements for Plasma Master File (PMF) Certification
68. CPMP/BWP/5180/03 Assessing the Risk for Virus Transmission – NewChapter 6 of the Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products
69. CPMP/BWP/5136/03 Investigation of Manufacturing Processes for Plasma-Derived Medicinal Products with Regard to VCJD risk
70. CPMP/BWP/2879/02 Rev. 1 CHMP Position Statement on CreutzfeldtJacob Disease and Plasma-Derived and Urine-Derived Medicinal Products
71. CPMP/BWP/3752/03 CPMP Position Statement on West-Nile Virus andPlasma-Derived Medicinal Products
72. EMEA/CPMP/BWP/1818/02 CPMP Position Statement on NonRemunerated and Remunerated Donors: Safety And Supply of Plasma-Derived Medicinal Products
73. CPMP/BWP/385/99 Position Paper on Plasma-Derived Medicinal Products: Alt Testing (Corrigendum, Sept. 1999)
74. CHMP/VEG/134716/04 Adjuvants in Vaccines for Human Use
75. CHMP/VWP/244894/2006 Explanatory Note on Immunomodulators forthe Guideline on Adjuvants in Vaccines for Human Use

76. CPMP/4717/03 Dossier Structure and Content for Pandemic InfluenzaVaccine Marketing Authorisation Application
77. EMEA/CPMP/4986/03 Submission of Marketing Authorisation Applications for Pandemic Influenza Vaccines through the Centralised Procedure
78. CPMP/4548/03/Final Rev 1 Requirements for Vaccine Antigen Master File(VAMF) certification
79. CPMP/BWP/1571/02 Rev 1 CPMP Position Statement on the Quality ofWater used in the production of Vaccines for parenteral use
80. CPMP/BWP/3734/03 Scientific Data Requirements for a Vaccine AntigenMaster File (VAMF)
81. CPMP/BWP/2490/00 Cell Culture Inactivated Influenza Vaccines (Annexto Note for Guidance on Harmonisation of requirements for Influenza VaccinesCPMP/BWP/214/96)
82. CPMP/BWP/2289/01 Points to Consider on the Development of Live Attenuated Influenza Vaccines
83. CPMP/1100/02 Development of Vaccinia Virus Based Vaccines AgainstSmallpox
84. CPMP/BWP/2517/00 Points to Consider on the Reduction, Elimination orSubstitution of Thiomersal in Vaccines
85. Comission Directive 2006/86/EC of 24 October 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certaintechnical requirements for the coding, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells
86. CPMP/BWP/477/97 Pharmaceutical and Biological Aspects of CombinedVaccines
87. CPMP/BWP/214/96 Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines
88. CPMP/BWP/328/99 Development Pharmaceutics for Biotechnological andBiological Products – Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics
89. EMEA/CHMP/BWP/124446/05 Potency Labelling for Insulin AnalogueContaining Products with Particular Reference to the Use of «International Units» or«Units»
90. EMEA/CHMP/VEG/193031/04 Core SPC for Pandemic Influenza Vaccines
91. CPMP/BWP/2758/02 Pharmaceutical Aspects of the Product Informationfor Human Vaccines
92. CPMP/BWP/2879/02 Rev. 1 CHMP Position Statement on CreutzfeldtJacob Disease and Plasma-Derived and Urine-Derived Medicinal Products
93. EMEA/CHMP/473191/06 Corr. Environmental Risk Assessments for Medicinal Products containing, or consisting of, Genetically Modified Organisms(GMOs)
94. CPMP/BWP/1793/02 Guidance on the Use of Bovine Serum in the Manufacture of Human Biological Medicinal Products

95. CPMP/BWP/972/98 Position Paper on Viral Safety of Oral PoliovirusVaccine (OPV)
96. EMEA/CHMP/BWP/27/04 First Cases of BSE in USA and Canada: RiskAssessment of Ruminant Materials Originating from USA and Canada
97. EMA/410/01 Rev. 3 Note for Guidance Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products (2011/C 73/01)
98. EMEA/22314/02 Position Paper on Re-establishment of Working Seedsand Working Cell Banks using TSE compliant materials
99. EMEA/CPMP/BWP/337/02 Final. Public Report on Risk and RegulatoryAssessment of Lactose and other Products Prepared Using Calf Rennet
100. EMEA/CPMP/BWP/498/01 Joint CPMP/CVMP Note for Guidance onMinimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents viaHuman and Veterinary Medicinal Products
101. Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002,ISBN 1928593739
102. What is Total Quality Control; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339
103. Failure Mode and Effects Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2ndEdition 2003, D.H. Stamatis, ISBN 0873895983
104. The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, MichaelR. Beauregard 1996 ISBN 0527763209
105. Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for MedicalDevices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
106. Biological products – standards. 1 Series. In: WHO Expert Committee onBiological Standardization. Thirty-ninth report. Switzerland, World Health Organization, 1989: 9-179 (WHO Technical Report Series, № 786)
107. CHMP/QWP/306970/2007 Rev. 1 Radiopharmaceuticals
108. CPMP/QWP/1719/00 Guideline on Medicinal Gases: PharmaceuticalDocumentation
109. CHMP/QWP/569959/2008 Parametric Release
110. CPMP/QWP/159/01 Limitation to the Use of Ethylene Oxide in the Manufacture of Medicinal Products
111. EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Use of Near Infrared Spectroscopy (NIRS) by the Pharmaceutical Industry and the Data Requirements for newSubmissions and Variations
112. CPMP/BWP/328/97. – Development Pharmaceutics for Biotechnologicaland Biological Products – Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96)
113. EudraLex. – The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion. – Volume 4. Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Humanand Veterinary Use. – Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File. –European Comission, Brussels, SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603. – 8 p.
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm
114. Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of

27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing,processing, storage and distribution of human blood and blood components andamending Directive 2001/83/EC
115. EudraLex. – The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion. – Volume 4. Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Humanand Veterinary Use. – Chapter 1. Pharmaceutical Quality System. – European Comission, Brussels, SANCO/AM/sl/ddg1.d.6(2012)860362. – 8 p.
116. EudraLex. – The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion. – Volume 4. Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Humanand Veterinary Use. – Chapter 7. Outsourced Activities. – European Comission,Brussels, SANCO/AM/sl/ddg1.d.6(2012)860362. – 4 p.
117. EudraLex. – The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion. – Volume 4. Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Humanand Veterinary Use. – Annex 2. Manufacture of Biological active substances andMedicinal Products for Human Use. – European Comission, Brussels, SANCO/AM/sl/ddg1.d.6(2012)860362. – 31 p.
118. EMA/INS/GMP/79766/2011. – Quality Risk Management (ICH Q9).
119. EMA/INS/GMP/79818/2011. – Pharmaceutical Quality System (ICHQ10).
120. Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6May 2009 on the contained use of genetically modified micro-organisms
121. Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of12 March 2001 on the deliberate release into the environment of genetically modifiedorganisms and repealing Council Directive 90/220/EEC
122. CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Note for guidance on stability testing:stability testing of new drug substances and products
123. Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues andcells
124. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6November 2001 on the Community code relating to medicinal products for humanuse
125. Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community coderelating to medicinal products for human use
126. Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6May 2009 on the contained use of genetically modified micro-organisms
127. Directive 2006/17/EC of 8 February 2006 implementing Directive2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues andcells
128. Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing,processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC
129. Regulation (EC) № 1394/2007 of the European Parliament and of theCouncil of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) № 726/2004
130. ENTR/F/2/SFdn D (2009) 35810 Detailed guidelines on good clinicalpractice specific to advanced therapy medicinal Products
131. Comission Directive 2005/61/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards tracebility requirements and notification of serious adverse reactions and events
УДК 661.12:615.012Ключові слова: активний фармацевтичний інгредієнт (діюча речовина),валідація, виробництво, документація, кваліфікація, контроль якості, лікарський препарат, належна виробнича практика, персонал, приміщення, обладнання, самоінспекція, технологічний процес, управління якістю.