ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. Управление качеством

Принципы

Держатель лицензии на производство обязан производить лекарственные средства таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, требования лицензии выполнялись, и при этом пациенты не подвергались риску из-за нарушения требований по безопасности, качеству или эффективности. Задача достижения такого уровня качества возлагает высокую ответственность на руководство компании и требует участия многих сотрудников из различных подразделений на всех уровнях компании, а также участия поставщиков и дистрибьюторов.

Для того, чтобы надежно обеспечить выполнение требований к качеству, нужно тщательно разработать и правильно организовать систему обеспечения и контроля качества, включающую Правила производства лекарственных средств (GMP). Эта система должна быть полностью документирована, а ее эффективность должна контролироваться. Все ее составляющие следует обеспечить компетентным персоналом, соответствующими помещениями, оборудованием и пр. Дополнительная юридическая ответственность лежит на держателе лицензии на производство и на Уполномоченных Лицах.

1.1 Основные понятия обеспечения качества, Правил производства лекарственных средств и контроля качества взаимосвязаны. Ниже дается их описание для того, чтобы подчеркнуть их связь и особую важность в процессе производства и контроля лекарственных средств.

Обеспечение качества

1.2 Обеспечение качества – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции, что является результатом комплекса организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии качества лекарственных средств их назначению. Поэтому в комплекс организационных мероприятий по обеспечению качества входят Правила производства лекарственных средств (GMP), а также другие вопросы, выходящие за рамки данных Правил.

Система обеспечения качества при производстве лекарственных средств должна гарантировать выполнение того, что:

i. лекарственные средства разработаны с учетом всех требований Правил надлежащего производства лекарственных средств - Good Manufacturing Practice (GMP) и Правил надлежащей лабораторной практики - Good Laboratory Practice (GLP);

ii. на все операции по производству и контролю составлена четкая документация в соответствии с требованиями GMP;

iii. ответственность и полномочия четко определены;

iv. выполняются мероприятия по производству, поставке и использованию надлежащего исходного сырья и упаковочных материалов;

v. проводится контроль промежуточной продукции и технологического процесса, а также валидация;

vi. готовая продукция произведена и проверена в соответствии с установленными процедурами;

vii. лекарственные средства не будут проданы и не будут поставлены потребителю до тех пор, пока Уполномоченное Лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями лицензиина производство и любыми другими предписаниями в отношении производства, контроля и выпуска лекарственных средств;

viii. осуществлены комплексные мероприятия, гарантирующие, насколько это возможно, что качество лекарственных средств поддерживается в течение всего срока годности при их хранении, распространении и последующем обращении;

ix. существует процедура по проведению самоинспекции и/или аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества.

Правила производства лекарственных средств (GMP)

1.3 Правила GMP являются частью Системы обеспечения качества, которые гарантируют, что продукция постоянно производится и контролируется в соответствии с требованиями стандартов качества, соответствующим своему назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье (регламента) или спецификации на эту продукцию.

Правила GMP относятся как к производству, так и к контролю качества. Они содержат следующие основные требования:

i. все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта; кроме того, должно быть продемонстрировано, что лекарственные средства производятся с постоянным заданным качеством и в соответствии со спецификациями;

ii. критические стадии производственных процессов и существенные изменения в технологии должны быть валидированы;

iii. обеспечиваются все необходимые условия для выполнения требований GMP, включая:

a) аттестованный и обученный персонал,

b) соответствующие помещения и площади,

c) соответствующее оборудование и системы его обслуживания,

d) соответствующие материалы, первичные упаковки и этикетки,

e) утвержденные процедуры и инструкции,

f) соответствующие условия хранения и транспортирования;

iv. инструкции и процедуры должны быть изложены в форме предписаний ясно и однозначно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

v. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций и процедур;

vi. в процессе производства должны составляться протоколы рукописным способом и/или с использованием технических средств, которые документально подтверждают, что действительно проведены все предусмотренные инструкциями и процедурами технологические стадии, а также что количество и качество полученной продукции соответствует запланированным нормам. Любые существенные отклонения должны полностью протоколироваться и расследоваться;

vii. все производственные протоколы, включая документацию по реализации продукции, должны позволять прослеживать всю историю каждой серии продукции и храниться в полном объеме и в доступной форме;

viii. процесс реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск снижения ее качества;

ix. должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

x. рекламации на качество продукции должны тщательно рассматриваться, причины ухудшения качества должны расследоваться и приниматься соответствующие меры как в отношении несоответствующей продукции, так и по предотвращению повторения подобных случаев.

Контроль качества

1.4 Контроль качества – часть GMP, которая связана с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами по организации, документирования и выдаче разрешения на выпуск продукции, которые гарантируют, что действительно проведены все необходимые и соответствующие испытания и что исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

К системе контроля качества предъявляются следующие основные требования:

i. наличие необходимых средств и условий, обученный Персонал и утвержденные процедуры по отбору проб, контролю и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а, при необходимости, по контролю окружающей среды в целях выполнения требований GMP;

ii. отбор проб исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции осуществляется подготовленным персоналом и в соответствии с методами, утвержденными отделом контроля качества;

iii. методы испытаний валидируются;

iv. составляются протоколы (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие, что действительно проводятся все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и испытаниям. Любые отклонения протоколируются и расследуются в полном объеме;

v. готовая продукция должна содержать действующие и вещества, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, она имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащие упаковки и правильно промаркирована;

vi. оформляются протоколы контроля и испытаний исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, выполнен их анализ и проведено сравнение со спецификацией. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных процедур;

vii. невозможность получения разрешения на продажу или поставку любой серии продукции до тех пор, пока Уполномоченное Лицо не удостоверит ее соответствие регистрационному досье;

viii. сохраняются достаточное количество контрольных образцов исходных материалов и продукции для обеспечения возможности их проверки в процессе хранения (при необходимости). Образцы продукции хранятся в своей окончательной упаковке за исключением случаев больших упаковок.

2. Персонал

Принципы

Организация и функционирование системы обеспечения качества и надлежащая организация производства лекарственных средств зависят от людей. Для этого необходимо иметь достаточное количество квалифицированного персонала для выполнения тех задач, за которые производитель несет ответственность. Индивидуальные должностные обязанности должны быть документированы и четко поняты всеми сотрудниками. Весь Персонал должен знать относящиеся к их деятельности принципы GMP и пройти первичное и последующее обучение, в том числе по правилам личной гигиены.

Общие положения

2.1 Производитель должен иметь необходимое количество сотрудников, обладающих требуемой квалификацией и практическим опытом работы. Обязанности, возлагаемые на отдельных сотрудников, не должны быть чрезмерными, чтобы исключить риск снижения качества продукции.

2.2 Предприятие должно иметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящих сотрудников должны быть изложены в письменных должностных инструкциях, и эти лица должны иметь соответствующие полномочия для выполнения своих служебных обязанностей. Полномочия этих лиц могут быть переданы их официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Круг обязанностей персонала должен охватывать все требования GMP, однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности.

Ключевой персонал

2.3 К ключевому персоналу относятся руководитель производства, руководитель отдела контроля качества, кроме того, к ключевому персоналу относится Уполномоченное Лицо (Лица), если руководитель производства и/или руководитель отдела контроля качества не отвечает за обязанности, предусмотренные для Уполномоченного Лица. Обычно на ключевые должности назначаются сотрудники, занятые на предприятии полный рабочий день. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших компаниях часть функций, перечисленных в п.п.2.5, 2.6. и 2.7, при необходимости передаются другим сотрудникам.

2.4 Уполномоченное Лицо имеет следующие служебные обязанности:

a) для лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, Уполномоченное Лицо должно гарантировать, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье.

b) для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, Уполномоченное Лицо должно гарантировать, что импортируемая серия прошла в России проверку, предусмотренную соответствующим нормативным документом Минздрава РФ.

c) при выполнении операций и перед выдачей разрешения на продажу или поставку Уполномоченное Лицо должно документально оформить соответствие каждой серии продукции условиям соответствующего нормативного документа Минздрава РФ.

Уполномоченное(ые) Лицо(а) должно постоянно находиться в распоряжении держателя лицензии на производство для выполнения своих служебных обязанностей. Обязанности этого лица могут быть переданы только другому Уполномоченному Лицу.

Минздрав РФ и держатель лицензии на производство должны гарантировать, что Уполномоченные Лица отвечают необходимым квалификационным требованиям.

2.5 Обязанности руководителя производства заключаются, как правило, в следующем:

i. обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с утвержденной документацией для достижения заданного качества;

ii. утверждать инструкции, связанных с производственным процессом, и обеспечение их строгое выполнение;

iii. обеспечивать рассмотрение и подписание всех производственных протоколов уполномоченным лицом до передачи их в отдел контроля качества;

iv. контролировать работы производства и обслуживание помещений и оборудования;

v. обеспечивать проведение соответствующих валидаций;

vi. обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего подразделения в соответствии с необходимостью.

2.6 Обязанности руководителя отдела контроля качества заключаются, как правило, в следующем::

i. одобрять или отклонять исходные и упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукции;

ii. оценивать протоколы серий;

iii. обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;

iv. утверждать спецификации, инструкции по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;

v. утверждать кандидатуры аналитиков, работающих по контракту и осуществлять за ними контроль;

vi. контролировать работы своего отдела, обслуживания его помещений и оборудования;

vii. обеспечивать проведение соответствующих валидаций;

viii. обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего подразделения в соответствии с необходимостью.

Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества изложены в Главе 6.

2.7 Руководители производства и отдела контроля качества, как правило, имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом национальных норм и правил могут включать следующее:

§ согласование письменных процедур и иных документов, включая внесение изменений;

§ мониторинг за окружающей средой на производстве;

§ контроль производственной гигиены;

§ валидация процессов;

§ обучение персонала;

§ одобрение поставщиков исходного сырья и материалов и надзор за ними;

§ утверждение производителей, работающих по контракту, и надзор за ними;

§ определение условий хранения исходного сырья, материалов и продукции, а также надзор за их соблюдением;

§ хранение протоколов;

§ постоянный контроль за соблюдением требований GMP;

§ проведение инспекций, расследований и отбора проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

Обучение

2.8 Производитель должен обеспечить обучение персонала, обязанности которых связаны с пребыванием в производственных помещениях или контрольных лабораториях (включая технический, обслуживающий Персонал и лиц, производящих уборку), и других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.

2.9 Кроме основного обучения по теории и практике GMP вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его практическую эффективность. Должны быть разработаны программы обучения, согласованные или утвержденные руководителями производства или отдела контроля качества, в зависимости от тематики обучения. Протоколы обучения следует сохранять.

2.10 Персонал, работающий в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где работают с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

2.11 Посетители и/или необученные сотрудники, как правило, не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. Если этого избежать нельзя, то они должны быть предварительно проинструктированы, в частности, по правилам личной гигиены и использованию защитной одежды. Необходимо организовать тщательный контроль за этими лицами.

2.12 Во время обучения следует подробно разъяснять концепцию обеспечения качества, принимая все меры для ее полного усвоения и дальнейшего внедрения.

Гигиена персонала

2.13 На предприятии должны быть разработаны детальные правила соблюдения личной гигиены персоналом, адаптированные к особенностям конкретного производства. Эти правила должны включать процедуры, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядка ношения одежды персоналом. Эти процедуры должны быть усвоены и четко соблюдаться всеми сотрудниками, обязанности которых связаны с пребыванием в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия должно внедрять правила гигиены персонала и широко их обсуждать во время обучения.

2.14 Каждый поступающий на работу должен пройти медицинский осмотр. Предприятие несет ответственность за наличие инструкций, которые гарантируют получение информации о любых показателях состояния здоровья сотрудников, способных оказать влияние на качество продукции. После первоначального осмотра сотрудники должны проходить периодический медицинский осмотр, а также в тех случаях, когда это связано с производственной необходимостью или состоянием их здоровья.

2.15 Следует принять меры, исключающие, насколько это возможно, допуск к производству лекарственных средств лиц с инфекционными заболеваниями и имеющими раны на открытых участках тела.

2.16 Любое лицо, входящее в производственные помещения, должно носить защитную одежду, соответствующую проводимой в данном помещении работе.

2.17 В производственных и складских зонах запрещены курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. В целом, должна быть запрещена любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях, а также в любых других местах, где она может отрицательно повлиять на качество продукции.

2.18 Необходимо избегать непосредственного контакта между руками оператора и открытой продукцией, а также любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией.

2.19 Персонал должен быть обучен правилам применения средствдля мытья рук.

2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, изложены в приложениях к настоящему документу.

3. Помещения и оборудование

Принципы

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должно соответствовать выполняемым работам. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и позволять проводить эффективную уборку и обслуживание с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи, или, в общем случае, любого вредного влияния на качество продукции.

Помещения

Общие положения

3.1 Окружающая среда производственных помещений с учетом мер по защите условий производства, должна представлять минимальный риск загрязнения исходного сырья, материалов и продукции.

3.2 Эксплуатация помещений должна выполняться с соблюдением мер предосторожности, причем техническое обслуживание и ремонт не должны подвергать опасности качество продукции. Очистка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с подробными письменными процедурами.

3.3 Освещение, температурный и влажностной режимы и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на лекарственные средства во время их изготовления и хранения, ни на точность работы оборудования.

3.4 Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых или животных.

3.5 Должны быть приняты все необходимые меры, предотвращающие вход в помещения неуполномоченных лиц. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственная зона

3.6 Для изготовления определенных лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины), или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), должны быть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.) для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестного загрязнения. Производство некоторых антибиотиков, гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукция немедицинского назначения, не должны осуществляться с использованием одних и тех же технических средств. В исключительных случаях для такой продукции может быть применен принцип эшелонного производства, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация. В помещениях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения, таких, как пестициды и гербициды.

3.7 Планировочные решения помещений должны соответствовать логической последовательности производственных операций и требованиям к чистоте.

3.8 Планировочные решения рабочих зон и зон хранения процесса производства должны обеспечивать строгий логический порядок размещения оборудования и материалов и сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения, а также пропуска или ошибочного выполнения любых этапов изготовления или контроля.

3.9 Там, где исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, без щелей на стыках, трещин и других повреждений; легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться; от них не должны очищаться частицы.

3.10 Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы должны конструироваться и размещаться таким образом, чтобы не создавать углублений, затрудняющих очистку. По возможности, их обслуживание должно осуществляться вне производственных зон.

3.11 Трубопроводы для стоков должны иметь соответствующий размер и быть оборудованы трапами, предотвращающими обратный поток. По возможности, следует избегать открытых сливных желобов, а там, где они необходимы, их следует делать неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.

3.12 В производственных зонах необходимо обеспечить эффективную систему вентиляции, оборудованную устройствами контроля параметров воздуха (включающими контроль температуры, а при необходимости, влажности и фильтрации), соответствующую производимой продукции, выполняемым операциям и окружающей среде.

3.13 Взвешивание исходных материалов, как правило, должно проводиться в отдельных специально приспособленных для этого помещениях.

3.14 В тех случаях, когда производственные операции приводят к образованию пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению проведения очистки.

3.15 Помещения для упаковки лекарственных средств должны быть соответствующим образом спроектированы и расположены так, чтобы избежать путаницы или перекрестного загрязнения.

3.16 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно там, где проводится визуальный операционный контроль.

3.17 Контроль в процессе производства можно проводить в зоне производства, если это не угрожает качеству продукции.

Зоны складирования

3.18 Зоны складирования должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также препаратов находящихся в карантине, разрешенных для выпуска, отбракованных, возвращенных или отозванных.

3.19 Зоны складирования должны быть спроектированы или приспособлены с учетом обеспечения надлежащих условий хранения. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должен поддерживаться требуемый температурный режим. Там, где необходимы специальные условия хранения (температура, влажность и т. п.), такие условия должны обеспечиваться, проверяться и контролироваться.

3.20 В зонах приемки и выдачи должна быть обеспечена защита материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы упаковки с поступающим сырьем и материалами перед складированием можно было очищать от грязи.

3.21 Там, где режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, эти зоны должны быть четко обозначены, и доступ в них разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

3.22 Обычно, должна существовать отдельная зона для отбора проб исходных материалов. Если отбор проб производится в складской зоне, необходимо обеспечить меры против загрязнения или перекрестного загрязнения.

3.23 Для хранения отбракованных, отозванных или возвращенных материалов, исходного сырья и продукции следует организовать отдельные зоны.

3.24 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.

3.25 Следует обратить особое внимание на обеспечение надежного и безопасного хранения печатных материалов в виду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества

3.26 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических, микробиологических препаратов и радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

3.27 Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Они должны быть достаточно вместительными для того, чтобы избежать путаницы и перекрестного загрязнения. Необходимо предусмотреть достаточно места для хранения образцов и протоколов.

3.28 Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов могут быть использованы отдельные помещения.

3.29 В лабораториях, в которых работают со специфическими субстанциями, такими как биологические или радиоактивные образцы, предъявляются особые требования.

Вспомогательные зоны

3.30 Комнаты для отдыха и приема пищи должны быть отделены от остальных помещений.

3.31 Необходимо, чтобы помещения для переодевания и хранения одежды, а также туалеты и душевые были легко доступны, их число и площадь должно соответствовать численности персонала. Туалеты не должны непосредственно сообщаться с производственными или складскими зонами.

3.32 Мастерские должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. Если запасные части и инструменты хранятся в производственной зоне, они должны находиться в специальных для этого помещениях или местах.

3.33 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от всех остальных зон, должны иметь отдельный вход и отдельные системы воздухоподготовки.

Оборудование

3.34 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания технологического оборудования должны соответствовать его назначению.

3.35 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать влияния на качество продукции.

3.36 Конструкция производственного оборудования должна предусматривать удобство и тщательность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными процедурами, а оборудование должно содержаться в сухом и чистом состоянии.

3.37 Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения.

3.38 Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы предупредить любой риск ошибок и загрязнения.

3.39 Технологическое оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части технологического оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и представлять, поэтому, какую-либо опасность.

3.40 Точность и диапазон измерения весов и другого измерительного оборудования должно соответствовать производственным и контрольным операциям, для которых они предназначены.

3.41 Измерительные, регистрирующие, контрольные приборы и оборудование для взвешивания должны проходить калибровку и поверку через определенные интервалы времени по соответствующим методикам. Необходимо вести и сохранять протоколы таких испытаний.

3.42 Стационарно установленные трубопроводы должны иметь четкую маркировку с указанием проходящего по нему вещества и, если требуется, направления потока.

3.43 Трубопроводы для дистиллированной, деионизованной и при необходимости другой воды должны подвергаться санитарной обработке в соответствии с письменными процедурами, в которых подробно изложены уровни микробиологического загрязнения и требуемые корректирующие мероприятия.

3.44 Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из зоны производства и контроля качества или, по крайней мере, четко промаркировано как таковое.

4. Документация

Принципы

Хорошо составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Документация, написанная четким языком, предотвращает ошибки, вызываемые устным общением, и позволяет проследить историю производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, процедуры и протоколы серии не должны содержать ошибок и должны быть в наличии в письменном виде. Особое значение имеет четкость составления документов.

Общие положения

4.1 Спецификации (Specifications) подробно описывают требования, которым должны соответствовать используемые или получаемые при производстве продукты и материалы. Они служат основой для оценки качества.

Промышленные регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке (Manufacturing Formulae, Processing and Packaging Instructions) содержат сведения о всем используемом исходном сырье и устанавливают все технологические процессы и операции по производству и упаковке продукции.

Процедуры (Procedures) дают указания по выполнению отдельных видов операций, например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования.

Протоколы (Records) документально подтверждают ход производства каждой серии продукции, включая реализацию, а также все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции.

4.2 Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, пересматриваться и распространяться. Они должны строго соответствовать определенным частям лицензии на производство и регламента.

4.3 Каждый документ должен быть утвержден, подписан и датирован соответствующими и уполномоченными лицами.

4.4 Содержание документов должно исключать его двусмысленное толкование. Название, вид и назначение документа должны быть ясно изложены. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии документов должны быть ясными и четкими. Метод копирования с рабочих документов должен исключать возможность возникновения ошибок.

4.5 Документы должны регулярно пересматриваться и актуализироваться. После пересмотра документа следует принять меры по недопущению использования документов утративших силу.

4.6 Документация не должна быть рукописной; однако если в документы (например, формы) предусмотрено внесение данных, то это может быть сделано рукописным способом ясно и четко, так чтобы записи нельзя было стереть. Для внесения данных необходимо предусмотреть достаточно места.

4.7 При внесении любых изменений в документацию необходимо проставить дату и подпись, изменения должны вноситься так, чтобы мог быть прочитан исходный текст. При необходимости должна быть запротоколирована причина внесения изменений.

4.8 Протоколы должны составляться и комплектоваться одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все существенные операции, касающиеся производства лекарственных средств. Протоколы должны храниться в течение, как минимум, одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

4.9 Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографий и других средств, обеспечивающих надежное хранение информации. При этом следует иметь подробные процедуры по использованию таких средств, точность записей должна верифицироваться. Если документация ведется электронным способом, то только уполномоченные на это лица могут вводить данные в компьютер или изменять их. Изменение и удаление данных должно протоколироваться. Доступ к электронной базе данных должен ограничиваться системой паролей или другими средствами. Внесение особо важных данных должно контролироваться независимо. Если протоколы серии хранятся в электронном виде, то для зашиты от потери информации должны создаваться резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. Особо важно, чтобы эти данные были легко доступны в период хранения.

Обязательная документация

Спецификации

4.10 Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости также составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны, по возможности, включать следующее:

a) описание сырья и материалов, включая:

§ наименование и внутризаводской код,

§ ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии),

§ наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов,

§ образец печатных материалов.

b) указания по отбору проб и проведению испытаний, или ссылки на соответствующие процедуры;

c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

d) условия хранения и меры предосторожности;

e) максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.12 Спецификации на промежуточную или нерасфасованную продукцию составляются в тех случаях, если она поступает на предприятие или реализуется, или параметры промежуточной продукции используются при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или на готовую продукцию, в зависимости от использования.

Спецификации на готовую продукцию

4.13 Спецификации на готовую продукцию должны включать:

a) наименование продукции и ее код (где это требуется);

b) состав препарата или ссылку на него;

c) описание лекарственной формы и данные об упаковке и маркировке;

d) указания по отбору проб и проведению испытаний, или ссылки на соответствующие процедуры;

e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

f) условия хранения и особые меры предосторожности при обращении (где это требуется);

g) срок годности.

Промышленный регламент и производственные инструкции

Для каждого продукта и каждого размера серии продукта должен быть разработан и формально утвержден промышленный регламент.

Промышленный регламент включает:

4.14 Данные о продукте:

a) наименование продукта с ее кодом в соответствии со спецификацией;

b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размера серии;

c) перечень всех используемых исходных материалов с указанием количества, наименование которых приводится в точном соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов; следует указывать все вещества, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;

d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и промежуточные выходы (где это требуется).

4.15 Производственные инструкции должны содержать:

a) данные о месте ведения процесса и основном применяемом оборудовании;

b) методы по подготовке основного оборудования (например, очистки, сборки, калибровки, стерилизации) или ссылки на них;

c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, контроля материалов, предварительной обработки, последовательности внесения материалов, время перемешивания, температуры);

d) описание всех видов контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

e) условия хранения нерасфасованной продукции, включая требования к упаковке, маркировке, а также (при необходимости) специальные условия хранения;

f) все специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.16 Для каждого препарата, размера и типа упаковки должны иметься официально утвержденные инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать следующие сведения или ссылки на них:

a) наименование препарата;

b) описание его лекарственной формы и дозировки (если требуется);

c) количество препарата в окончательной упаковке выраженное в штуках, массе или объеме;

d) полный перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, включая количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией на каждый упаковочный материал;

e) образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов, на которых показано, куда ставить номер серии и срок годности продукции, если это необходимо;

f) специальные меры предосторожности, включая тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

g) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

h) подробное описание контроля в процессе производства с инструкциями по отбору проб и указанием допустимых пределов.

Протоколы производства серий

4.17 Для каждой произведенной серии должен сохраняться протокол производства серии. Этот протокол должен основываться на соответствующих разделах промышленного регламента и производственных инструкций. Метод составления таких протоколов должен исключать ошибки при переписывании. Протокол должен иметь номер произведенной серии продукции.

Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочая зона очищены от предыдущей продукции, документации и материалов, не относящиеся к данному процессу, и что оборудование чистое и готово к эксплуатации.

В ходе технологического процесса, после каждого выполненного действия информация о нем протоколируется; по завершении операций протокол согласуется, датируется и подписывается лицом, ответственным за технологический процесс.

В протокол на серию продукции включается следующее:

a) наименование препарата;

b) дата и время начала и окончания основных промежуточных этапов и всего технологического процесса;

c) имя сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;

d) фамилию(и) оператора(ов), ответственного за основные стадии производства, а также, при необходимости, фамилии лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);

e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного сырья);

f) основные технологические операции или их результаты, а также основное использованное оборудование;

g) протоколы контроля в процессе производства с указанием выполнявших их лиц и полученных результатов;

h) выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;

i) описание любых отклонений от промышленного регламента и производственных инструкций за подписью ответственного лица.

Протоколы на упаковку серии продукции

4.18 Для каждой произведенной серии или части серии должен сохраняться протокол упаковки серии. Этот протокол должен основываться на соответствующих разделах инструкции по упаковке. Метод составления таких протоколов должен исключать ошибки при переписывании. Протокол должен содержать номер серии и количество продукта, подлежащего упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочая зона очищены от предыдущей продукции, документации и материалов, не относящиеся к данному процессу, а само оборудование чистое и готово к эксплуатации.

В ходе процесса упаковки, после каждого выполненного действия информация о нем протоколируется; по завершении операций протокол согласуется, датируется и подписывается лицом, ответственным за процесс упаковки.

В протокол процесса упаковки серии продукции включается:

a) наименование продукции;

b) даты и время операций по упаковке;

c) фамилия лица ответственного за упаковку;

d) фамилии упаковщиков для различных операций по упаковке;

e) протоколы проверки соответствия требованиям инструкций по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

f) подробные сведения о выполнении операций по упаковке, включая ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

g) по возможности, образцы печатных материалов, включая образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

h) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и производственных инструкций за подписью ответственного лица;

i) количество и код всех печатных материалов и нерасфасованной продукции, которые были выданы, использованы, уничтожены или возвращены на склад, а также количество полученной готовой продукции для подведения общего баланса.

Процедуры и протоколы

Приемка

4.19 Приемка каждой партии каждого вида исходного, первичного упаковочного и печатного упаковочного материалов ведется в соответствии с письменной процедурой. По результатам приемки составляется протокол.

4.20 Протоколы приемки должны включать:

a) наименование материала по накладной и по обозначению на упаковке;

b) внутризаводское наименование и/или код материала (если они отличаются от п. а);

c) дату приемки;

d) наименование поставщика и, по возможности, производителя;

e) номер серии производителя;

f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

g) номер серии, присвоенный после приемки;

h) замечания (например, о состоянии упаковки).

4.21 Следует разработать и утвердить процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

Отбор проб

4.22 Следует разработать и утвердить процедуры по отбору проб, в которые включаются список лиц, уполномоченных на проведение этих операций, используемые методы и оборудование, количество отбираемого сырья и материалов, а также меры предосторожности, принимаемые во избежание загрязнения или любого ухудшения качества продукции (см. гл. 6, п.13)

Проведение испытаний

4.23 Следует разработать и утвердить процедуры по проведению испытаний сырья и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Проведение испытаний оформляется протоколом (см. гл. 6, п.17).

Прочее

4.24 Должны быть разработаны и утверждены процедуры, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отбраковку сырьевых материалов и продукции, в частности, на выдачу разрешений на продажу готовой продукции Уполномоченными Лицами (см. гл.2, п.2.4).

4.25 Необходимо составлять и хранить протоколы реализации каждой серии продукции для обеспечения возможности её оперативного отзыва в случае необходимости (см. гл. 8).

4.26 Необходимо иметь процедуры и относящиеся к ним протоколы выполненных действий или сделанных заключений по:

§ валидации;

§ монтажу и калибровке оборудования;

§ техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке;

§ работе с персоналом, включая его обучение, обеспечение спец.одеждой и соблюдение правил личной гигиены;

§ контролю окружающей среды;

§ борьбе с паразитами, насекомыми и животными;

§ рекламациям;

§ отзыву продукции;

§ возврату продукции.

4.27 Следует разработать и утвердить ясные процедуры по эксплуатации основного производственного и аналитического оборудования.

4.28 Следует вести журналы для наиболее ответственного оборудования, в которые вносятся все работы по валидации, калибровке, обслуживанию, очистке или ремонту, с указанием даты и фамилии лиц, проводивших эти работы.

4.29 В журналах также следует регистрировать в хронологическом порядке использование основного или критического оборудования и производственных помещений, где обрабатывалась продукция.

5. Производство

Принципы

Технологические операции должны выполняться по четко установленным процедурам, согласно с правилами GMP в целях получения продукции требуемого качества и в соответствии с требованиями лицензии на производство и регистрационным досье, которые к ним относятся.

Общие положения

5.1 Выполнение производственного процесса и его контроль должен осуществляться подготовленным персоналом.

5.2 Все операции с веществами, материалами и продукцией такие, как приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка должны выполняться согласно письменным процедурам и при необходимости протоколироваться.

5.3 Все поступающие вещества и материалы должны проверяться на соответствие заказу. Тару и упаковку при необходимости следует очищать и наносить на них соответствующую маркировку.

5.4 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество исходных материалов, должны расследоваться, протоколироваться и о них следует сообщать в отдел контроля качества.

5.5 Получаемые материалы и готовая продукция немедленно после поступления или производства должны быть помещены в карантин, организованный посредством раздельного хранения или путем административных мероприятий, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

5.6 При поступлении на предприятие промежуточной и нерасфасованной продукции действуют те же правила, что и для исходных материалов.

5.7 Все вещества, материалы и продукция должны храниться в соответствующих условиях, определяемых производителем, а также в порядке, обеспечивающем физическое разделение серий и оборот продукции на складе.

5.8 Необходимо проводить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента, чтобы гарантировать отсутствие отклонений за допустимые пределы.

5.9 Операции с различными продуктами не должны выполняться одновременно или последовательно в одном и том же помещении, если не обеспечено отсутствие риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

5.10 На всех этапах производства необходимо защищать продукцию и материалы от микробиологического и других видов загрязнения.

5.11 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принять особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. В особенности это относится к работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.

5.12 В ходе выполнения всего технологического процесса все материалы, упаковки с нерасфасованной продукцией, основное оборудование, а, при необходимости, и помещения должны быть маркированы с указанием перерабатываемого материала или производимого продукта, его дозировкой (где необходимо) и номера серии. По возможности, следует указывать и наименование стадии технологического процесса.

5.13 Маркировка на упаковке, оборудовании или помещениях должна быть четкой, однозначной и выполняться в форме, установленной на предприятии. Рекомендуется использовать цвета для указания статуса (например: “карантин”, “принято”, “отбраковано”, “чистое” и т.п.).

5.14 Необходимо контролировать, чтобы трубопроводы и другое оборудование, служащее для транспортирования продукции из одной зоны в другую, были соединены надлежащим образом.

5.15 Следует, насколько это, возможно, избегать отклонений от инструкций или процедур. Если все же такие отклонения имеют место, их допустимость должна быть в письменном виде одобрена компетентным лицом, с привлечением, при необходимости, отдела контроля качества.

5.16 Доступ в производственные помещения должен быть разрешен только уполномоченному на это персоналу.

5.17 Как правило, не допускается производство продукции немедицинского назначения в помещениях и на оборудовании, предназначенном для производства лекарственных средств.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

5.18 Необходимо избегать возможности загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. Риск случайного перекрестного загрязнения в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению. К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Загрязнение особенно опасно для препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.

5.19 Предотвращению перекрестного загрязнения способствуют такие технические и организационные мероприятия как:

a) Производство в выделенных зонах (обязательно для таких препаратов, как пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

c) снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

d) содержание защитной одежды в пределах зон производства продукции, создающей высокий риск перекрестного загрязнения;

e) использование высокоэффективных методов очистки и обработки, т.к. недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестного загрязнения;

f) использование “замкнутых схем” производства;

g) контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

5.20 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными процедурами.

Валидация

5.21 Валидационные исследования должны усиливать эффективность GMP и проводиться в соответствии с утвержденными процедурами. Результаты и заключения должны протоколироваться.

5.22 При утверждении нового промышленного регламента или способов производства необходимо продемонстрировать их пригодность для серийного производства. Должно быть продемонстрировано, что установленный процесс при использовании специфицированных материалов и оборудования позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или веществ и материалов, способные повлиять на качество продукции и/или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию.

5.24 Следует проводить ревалидацию производственных процессов и процедур с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.

Исходные материалы

5.25 Закупка исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.

5.26 Исходные материалы должны закупаться у утвержденных поставщиков и, по возможности, непосредственно у производителя. Также рекомендуется обсуждать с поставщиками требования спецификаций, установленные производителем на исходные материалы. Особенно полезно, когда поставщики и производитель обсуждают все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции.

5.27 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.

5.28 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

5.29 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы (см. главу 5, п.13). Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:

§ обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутризаводской код;

§ номер серии, присвоенный при приемке;

§ при необходимости, статус материала (например, на карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);

§ при необходимости, срок годности или дату, после которой необходим повторный контроль;

Если складское хозяйство полностью компьютеризировано, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.

5.30 Должны быть соответствующие процедуры, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (см. главу 6, п.13).

5.31 Следует использовать только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.

5.32 Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные сырьевые материалы взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.

5.33 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы или объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

5.34 Выданные для каждой серии сырьевые материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

5.35 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат любых исходных материалов, продукции, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.

5.36 Промежуточная и нерасфасованная продукция должны храниться в соответствующих условиях.

5.37 Критические процессы должны быть валидированы (см. раздел “Валидация” данной главы).

5.38 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по контролю в процессе производства и контролю окружающей среды на производстве.

5.39 Следует регистрировать и расследовать все факты значительного отклонения выхода продукции от ожидаемого.

Упаковочные материалы

5.40 Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.

5.41 Особое внимание следует уделять печатным материалам. Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ неуполномоченных лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной документированной процедурой.

5.42 Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.

5.43 Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.

Операции по упаковке

5.44 При разработке порядка упаковки особое внимание следует уделять сведению к минимуму риска перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.

5.45 Перед началом упаковки необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат никаких материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с контрольным перечнем.

5.46 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

5.47 При поступлении на участок упаковки упаковочных материалов и продукции необходимо проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.48 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.

5.49 Обычно маркировка должна выполняться как можно быстрее после наполнения и укупоривания продукции. Если это по каким-либо причинам невозможно, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.

5.50 Правильность любой печатной операции (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание уделяется маркировке вручную, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.

5.51 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также при нанесении печати вне линии упаковки. С целью предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне, чем разрезанные этикетки.

5.52 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.

5.53 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печати или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.

5.54 При контроле на линии при упаковке продукции следует проверять как минимум следующее:

a) общий вид упаковки;

b) комплектность упаковки;

c) использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;

d) правильность нанесения печатных надписей;

e) правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.

5.55 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения уполномоченного на это персонала. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.

5.56 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.

5.57 После завершения операций по упаковке все оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с документированной процедурой.

Готовая продукция

5.58 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.

5.59 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в главе 6 (Контроль качества).

5.60 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Забракованные, восстановленные и возвращенные материалы

5.61 Забракованные материалы и продукция должны быть четко промаркированы, и храниться отдельно в зонах с ограниченным доступом. Они должны быть либо возвращены поставщику, либо, если это допустимо, переработаны или уничтожены. Любые предпринимаемые действия должны утверждаться и протоколироваться специально назначенным персоналом.

5.62 Переработка забракованной продукции допускается в исключительных случаях. Такая переработка разрешается только тогда, когда это не повлияет на качество готовой продукции, если выполняются все требования спецификаций и если она осуществляется в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска. Переработка продукции должна оформляться документально.

5.63 Регенерация всей серии или части ранее произведенных серий продукции, качество которой соответствует требуемому, путем ее объединения с другой серией такой же продукции на определенном этапе производства, допускается только после предварительного утверждения соответствующими лицами. Такая регенерация выполняется по утвержденной процедуре после оценки возможного риска, включая влияние на срок годности серии. Все выполняемые при этом действия оформляются документально.

5.64 Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, подвергнутой переработке, или продукта с которым был смешан регенерированный продукт, определяется отделом контроля качества.

5.65 Возвращенная с рынка продукция, контроль со стороны производителя над которой был утрачен, должна быть уничтожена, за исключением тех случаев, когда есть полная уверенность в том, что ее качество является удовлетворительным; решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после критического анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При принятии такого решения необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию, состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с момента выпуска. При возникновении любых сомнений относительно качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск не допускается, хотя возможна основательная химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все предпринимаемые действия должны тщательно протоколироваться.

6. Контроль качества

Принципы

Контроль качества имеет отношение к отбору проб, спецификациям и проведению испытаний, а также с организацией, документированием и процедурами выдачи разрешений на реализацию, которые гарантируют, что необходимые и относящиеся к делу испытания проведены, и что исходное сырье и материалы не были разрешены для использования, а продукция к продаже и поставке прежде, чем их качество не было признано удовлетворительным. Контроль качества не ограничивается лабораторными операциями и должен быть включен в принятие любых решений, касающихся качества продукции. Независимость отдела контроля качества является основополагающим принципом обеспечения контроля качества. (см. также главу 1).

Общие положения

6.1 Каждый производитель лекарственных средств, имеющий лицензию на производство, должен иметь отдел контроля качества. Этот отдел должен быть независимым от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь соответствующий опыт и квалификацию. В отдел контроля качества могут входить одна или несколько контрольных лабораторий. Отдел контроля качества должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно и надежно.

6.2 Основные обязанности руководителя отдела контроля качества изложены в гл. 2. Отдел контроля качества может иметь также и другие функции, в частности, по разработке, валидации и внедрению всех процедур по контролю качества, хранению контрольных образцов материалов и продукции, обеспечению правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией, обеспечению контроля стабильности продукции, участию в расследовании рекламаций, касающихся качества продукции и т.п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с письменными процедурами и при необходимости, оформляться в виде протоколов.

6.3 При оценке качества готовой продукции должны рассматриваться все относящиеся к делу факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, анализ производственной документации (включая документацию на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки готовой продукции.

6.4 Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения исследований.

Организация работы контрольных лабораторий

6.5 Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны удовлетворять всем общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества приведенным в гл. 3.

6.6 Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать задачам, определяемым содержанием и объемом производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий, при условии выполнения этими лабораториями требований, изложенных в гл. 7 (“Контракты на проведение анализов”), и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.

Документация

6.7 Ведение лабораторной документации должно соответствовать требованиям, изложенным в гл. 4. Основное содержание этой документации относится к контролю качества и должна быть в распоряжении отдела контроля качества, эта документация включает в себя:

§ спецификации;

§ процедуры по отбору проб;

§ процедуры и протоколы проведения испытаний (включая аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);

§ аналитические листы и/или паспорта;

§ результаты контроля окружающей среды, при необходимости;

§ протоколы валидации аналитических методов (при необходимости);

§ процедуры и протоколы калибровки приборов и обслуживания оборудования.

6.8 Вся документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и не менее пяти лет после получения сертификата на серию.

6.9 Для некоторых типов данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов продукции, параметров окружающей среды и т.п.) рекомендуется, чтобы протоколы хранились в виде, позволяющем проводить оценку тенденций изменения параметров.

6.10 В дополнение к информации, являющейся частью протокола серий, должны сохраняться и быть легко доступны другие первичные данные, отраженные в таких документах, как рабочие лабораторные журналы и /или протоколы.

Отбор проб

6.11 Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными письменными процедурами, содержащими:

§ метод отбора проб;

§ перечень используемого оборудования;

§ количество отбираемых проб;

§ в случае необходимости, инструкции по любому разделению отобранной пробы на части;

§ тип и характеристики тары для отбора проб;

§ маркировку тары с отобранными пробами;

§ все специальные меры предосторожности, особенно касающиеся стерильных и вредных веществ;

§ условия хранения;

§ инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

6.12 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии сырьевых материалов или препарата, из которой они отобраны. Могут также отбираться пробы, характеризующие критические стадии технологического процесса (например, его начала или окончания).

6.13 Тара с отобранными пробами должна быть промаркирована с указанием содержимого, номера серии, даты отбора пробы и упаковок, из которых эти пробы были отобраны.

6.14 Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и при рекомендованных условиях. Образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это позволяет их стабильность. Этот период может быть сокращен, если период их стабильности, указанный в соответствующих спецификациях, короче. При необходимости образцы исходного сырья следует сохранять столько же, сколько и соответствующую готовую продукцию. Контрольные образцы исходного сырья, материалов и продукции должны храниться в достаточном количестве для того, чтобы впоследствии мог быть проведен их полный повторный контроль.

Проведение испытаний

6.15 Аналитические методы должны быть валидированы. Все операции по проведению испытаний, описанные в соответствующей лицензии на производство, должны выполняться в соответствии с утвержденными методами.

6.16 Полученные результаты испытаний должны оформляться документально и проверяться на соответствие информации, содержащейся в протоколах испытаний. Все вычисления должны тщательно проверяться.

6.17 Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:

a) наименования материала или продукции и при необходимости, дозированной формы;

b) номера серии и при необходимости, наименование производителя и/или поставщика;

c) ссылок на соответствующие спецификации и процедуры испытаний;

d) результатов испытаний, включая наблюдения и вычисления, а также ссылок на любые сертификаты анализов;

e) даты проведения испытаний;

f) фамилии лиц, проводивших испытание;

g) фамилии лиц, подтверждавших проведение испытаний и результаты вычислений, при необходимости;

h) четкого заключения о выдаче разрешения или отбраковке продукции (или другого решения о статусе продукции), а также даты и подписи ответственного лица.

6.18 Все операции по контролю в процессе производства, включая операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны осуществляться в соответствии с методами, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты оформляться документально.

6.19 Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Они должны готовиться в соответствии с письменными процедурами.

6.20 Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, должны быть промаркированы с указанием даты приготовления и подписями приготовивших их лиц. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов и питательных сред, а также специфические условия их хранения. Кроме того, для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний поправочный коэффициент.

6.21 При необходимости, на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов), с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может быть необходимо проведение его испытания на подлинность и/или другого испытания.

6.22 Перед работой с животными, используемыми для проведения испытаний компонентов, материалов или препаратов, при необходимости они должны пройти карантин. Содержание и контроль животных должны быть такими, чтобы обеспечить их пригодность для использования в требуемых испытаниях. Животные должны быть промаркированы, а история их использования должна быть оформлена документально.

7. Контракты на производство продукции и проведение анализов

Принципы

Следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство и проведение анализов продукции во избежании разночтений, способных нанести ущерб качеству продукции или выполнению работ. Контракт между Заказчиком и Исполнителем должен составляться в письменной форме и содержать четко определенные обязанности каждой из сторон. Контракт должен четко устанавливать, каким образом Уполномоченное Лицо осуществляет свою деятельность и несет ответственность за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

Общие положения

7.1 Контракт должен быть составлен в письменной форме и охватывать все производственные операции и/или виды анализов, выполняемых на основании этого контракта, а также любые технические мероприятия, проводимые в связи с ним.

7.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, включая любые предложенные изменения технического или другого характера, должны находиться в соответствии с требованиями, содержащимися в лицензии на производство этой продукции.

Заказчик

7.3 Заказчик несет ответственность за правильную оценку способности Исполнителя выполнить контракт надлежащим образом и за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований GMP согласно данным Правилам.

7.4 Заказчик должен обеспечить Исполнителя всей информацией, необходимой для правильного выполнения всех предусмотренных контрактом работ в соответствии с требованиями лицензии на производство и законодательства. Заказчик должен убедиться в том, что Исполнитель обладает полной информацией относительно всех факторов, представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или других препаратов, связанных с выполнением контракта.

7.5 Заказчик должен убедиться, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему Исполнителем, соответствуют их спецификациям или что разрешение на реализацию этой продукции было выдано Уполномоченным Лицом.

Исполнитель

7.6 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный Персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство должен выполняться только Исполнителем, имеющим лицензию на данное производство.

7.7 Исполнитель должен гарантировать пригодность для использования всех получаемых им материалов и продукции.

7.8 Исполнитель не должен перепоручать третьей стороне никаких работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласия Заказчика. При заключении соглашения между Исполнителем и третьей стороной должно быть гарантировано, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна Заказчику так же, как это предусмотрено между Заказчиком и Исполнителем.

7.9 Исполнитель должен воздерживаться от любых действий, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной в соответствии с контрактом.

Контракт

7.10 Контракт заключается между Заказчиком и Исполнителем. В контракте указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области фармацевтической технологии, проведения анализов и правил GMP. Все соглашения по производству и проведению анализов должны соответствовать требованиям, содержащимся в регистрационном досье, и быть согласованы обеими сторонами.

7.11 Контракт должен указывать, каким образом Уполномоченное Лицо, ответственное за выпуск серии продукции для продажи, гарантирует, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями лицензии на производство.

7.12 В контракте должны быть четко определены лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, производство, контроль качества, включая контроль в процессе производства, а также за отбор проб и проведение анализов. В случае заключения контракта на анализ продукции следует оговорить, будет ли Исполнитель проводить отбор проб в помещениях производителя продукции.

7.13 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у Заказчика или быть ему доступными. В случае рекламаций или возможного дефекта качества все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции, должны быть доступны Заказчику и оговорены Заказчиком в процедурах по отбраковке/отзыву продукции.

7.14 Контракт должен предусматривать право Заказчика инспектировать производство Исполнителя.

7.15 При заключении контракта на проведение анализов Исполнитель должен понимать, что он будет инспектироваться надзорными органами.

8. Рекламации и отзыв продукции

Принципы

Все рекламации и иная информация, касающаяся потенциально дефектной продукции, должны тщательно анализироваться в соответствии с письменными процедурами. Во избежание любых случайностей и в соответствии с установленным порядком на предприятии должна быть создана система, обеспечивающая, в случае необходимости, быстрый и эффективный отзыв с рынка дефектной или предположительно дефектной продукции, а именно если:

a) продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;

b) продукция терапевтически неэффективна;

c) качественный и количественный состав продукции не соответствует указанному в регистрационном досье;

d) контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов и контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись некоторые другие требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи лицензии на производство;

e) при всех других непредвиденных обстоятельствах.

Рекламации

8.1 На предприятии должен быть назначен сотрудник с приданным ему персоналом, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решение по ним. Если этот сотрудник не является Уполномоченным Лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех фактах рекламаций, расследованиях и отзыве продукции.

8.2 Действия по рассмотрению рекламаций на возможный дефект продукции и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в письменных процедурах.

8.3 Следует обеспечить тщательность расследования и документальное оформление с описанием всех деталей любой претензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.

8.4 Если дефект качества обнаружен или подозревается в некой серии продукта, то следует принять решение о проверке других аналогичных серий. В частности проверке подлежат другие серии, которые могут содержать регенерированный продукт из дефектной серии.

8.5 Все решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.

8.6 Протоколы рекламаций должны регулярно рассматриваться и анализироваться с целью выявления специфических и повторяющихся проблем, которые требуют особого внимания и могут повлечь отзыв продукции.

8.7 В случае, если вследствие возможного выпуска недоброкачественной продукции, ухудшения качества продукции или других серьезных проблем с качеством, производитель планирует какие-либо действия, направленные на их устранение, он обязан известить об этом компетентные государственные органы.

Отзыв продукции

8.8 На предприятии должен быть назначен сотрудник с приданным ему персоналом, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, это лицо должно быть независимо от служб, занимающихся продажами и маркетингом. Если этот сотрудник не является Уполномоченным Лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех действиях по отзыву продукции.

8.9 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован письменными процедурами, которые следует регулярно проверять и, при необходимости, пересматривать.

8.10 Отзыв продукции должен осуществляться быстро и в любое время.

8.11 Компетентные органы всех стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о намерении отзыва продукции в связи с наличием или подозрением на дефекты ее качества.

8.12 Протоколы отгрузки продукции должны быть всегда доступны для лица (лиц), ответственных за отзыв продукции, и должны содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов как в рабочее так и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), включая поставки по экспорту и поставки образцов лекарственных средств.

8.13 Отозванная продукция должна быть промаркирована соответствующим образом, и храниться в надежно изолированных зонах до принятия решения об ее дальнейшем использовании или утилизации.

8.14 Последовательность процедуры отзыва продукции должна быть оформлена документально. Должен быть выпущен окончательный отчет, содержащий баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.

8.15 Следует регулярно анализировать эффективность мероприятий по отзыву продукции.

9. Самоинспекция

Принципы

Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения на предприятии правил GMP и принятия необходимых корректирующих и предупреждающих мероприятий.

9.1 Вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и отгрузкой лекарственных средств, мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также деятельность по самоинспектированию должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой с целью выполнения принципов обеспечения качества.

9.2 Самоинспекция должна осуществляться независимо и тщательно, специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Кроме того, может быть полезным проведение независимого аудита экспертами посторонних организаций.

9.3 Результаты проведения самоинспекций должны оформляться документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя все наблюдения и, при необходимости, корректирующие действия. Все действия, принимаемые по результатам самоинспекции, необходимо также оформлять документально.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. Управление качеством

Принципы

Обеспечение качества

Правила производства лекарственных средств (GMP)

Контроль качества

2. Персонал

Принципы

Общие положения

Ключевой персонал

Обучение

Гигиена персонала

3. Помещения и оборудование

Принципы

Помещения

Общие положения

Производственная зона

Зоны складирования

Зоны контроля качества

Вспомогательные зоны

Оборудование

4. Документация

Принципы

Общие положения

Обязательная документация

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

Спецификации на готовую продукцию

Промышленный регламент и производственные инструкции

Инструкции по упаковке

Протоколы производства серий

Протоколы на упаковку серии продукции

Процедуры и протоколы

Приемка

Отбор проб

Проведение испытаний

Прочее

5. Производство

Принципы

Общие положения

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

Валидация

Исходные материалы

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

Упаковочные материалы

Операции по упаковке

Готовая продукция

Забракованные, восстановленные и возвращенные материалы

6. Контроль качества

Принципы

Общие положения

Организация работы контрольных лабораторий

Документация

Отбор проб

Проведение испытаний

7. Контракты на производство продукции и проведение анализов

Принципы

Общие положения

Заказчик

Исполнитель

Контракт

8. Рекламации и отзыв продукции

Принципы

Рекламации

Отзыв продукции

9. Самоинспекция

Принципы