Валидация технологического процесса
Process Validation
Валидация технологического процесса
Денис Островной
Содержание
Нормативная база
Терминология
Взаимосвязь обеспечения качества и валидации
Виды валидации технологического процесса
Перспективная
Сопутствующая
Ретроспективная
Документация по валидации
Валидация – изучение изменчивости
Процессно аналитическая технология
Тестирование для выпуска в реальном времени
Выбор параметров и показателей качества на примере производства таблеток
Источники
Практическое задание
Нормативная база
Нормативная база
Примеры публикаций FDA для инспекторов, которые могут быть полезны для промышленности:
Bulk Pharmaceutical Chemicals (7/91)
High Purity Water Systems (7/93)
Lyophilization of Parenterals (7/93)
Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93)
Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93)
Validation of Cleaning Processes (7/93)
Dosage Form Drug Manufacturers cGMPs (10/93)
Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues (1/94)
Sterile Drug Substance Manufacturers (7/94)
Topical Drug Products (7/94)
Oral Solutions and Suspensions (8/94)
Нормативная база
Нормативная база
Примеры публикаций PIC/S, которые могут быть полезны для промышленности:
PI-032-2 по интерпретации требований Приложения 1 Пр-во стерильных ЛС
PI-007-6 Валидация асептических процессов
PI 006-3 Валидационный мастер-план, IQ, OQ, валидация процессов пр-ва нестерильных ЛС, валидация очистки
PI 011–2 Надлежащая практика комрьютеризированных систем, применяемых в сфере действия правил GxP
Нармативная база ВОЗ
Нормативная база в Украине
Нормативная база
Нормативная база
Какими документами руководствоваться?
Нормативная база
Документы 1-го и 2-го уровня
не дают чётких указаний
относительно того, как выполнять квалификацию оборудования, валидацию процессов, какие испытания и тесты должны быть проведены, и каким образом и в какой форме создавать отчёты и протоколы квалификации/ валидации
Нормативная база
Документы 3-го и 4-го уровня
Ответы на практические вопросы проектирования, создания, ввода в эксплуатацию, валидации и эксплуатации оборудования, процессов и систем в фармацевтической промышленности
Важнейшим аргументом в пользу данного утверждения будет являться то, что данные документы отражают наиболее современные мировые представления об уровне фармацевтических технологий
Напр., валидация однородности смешивания согласно PDA Technical Report No 25 «Blend Uniformity Analysis: Validation and In–Process Testing»
Нормативная база
Международные ассоциации и сообщества инженеров фармацевтической промышленности
Терминология
Терминология
Терминология
Терминология
Терминология
Терминология
Задачи валидации процесса
Терминология
Задачи валидации процесса
Взаимосвязь обеспечения качества и валидации
Валидация как подпроцесс обеспечения качества плотно интегрирована с подпроцессами обеспечения качества:
Управление документацией
Управление изменениями
Управление отклонениями
Управление рекламациями и отзывом
Управление рисками
Управление квалификацией
Выдача разрешения на реализацию
Критические операции и параметры процесса
Главная предпосылка для разработки валидационного протокола
Определяются на этапе фармразработки. Требуется знание свойств препарата и возможностей процесса
Подвергаются контролю и тестированию при валидации
Главным образом проводится валидация критических операций
Взаимосвязь разработка и валидация
Роль спецификаций и пределов
Установка пределов для показателей качества
Спецификации на протяжении срока годности
Спецификации на этапе выпуска
Спецификации для валидации
Обеспечение качества и валидация
Виды валидации процесса
Задачи валидации процесса
Ситуации:
Новые технологические процессы
Валидация при внесении изменений
Плановая ревалидация
Виды валидации процесса:
Перспективная валидация (prospective validation)
Сопутствующая валидация (concurrent validation)
Ретроспективная валидация (retrospective validation)
Задачи валидации процесса
Перспективная валидация (prospective validation)
Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до коммерческого производства лекарственного препарата (перспективная валидация).
В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может понадобиться валидировать процессы во время серийного производства (сопутствующая валидация).
Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).
Перспективная валидация процесса
Перспективная валидация процесса
Определение критических стадий и параметров процесса (фармразработка)
Масштабирование (х 10)
испытания при наихудшем случае (worst case)
Достаточное кол-во серий для установления обычной степени вариации и выявления тенденций – (минимум 3)
Валидация до регистрации и начала продаж
Произведенные серии могут быть реализованы при условии доказательства их качества и положительного результата валидации
Перспективная валидация процесса
Разделяют технологический процесс на отдельные стадии/ операции.
Проводят оценку каждой стадии/операции на основании опыта и теоретических соображений с целью выявления критических факторов (параметров), которые могут повлиять на качество продукта
Перспективная валидация процесса
Для проведения серии экспериментов по определению устойчивости процесса организовывают валидационную команду из представителей:
службы исследования и разработки
производства
контроля качества
обеспечения качества
инженерных служб
Перспективная валидация процесса
Каждый эксперимент планируют и документируют в протоколе валидации
Персонал должен пройти соответствующее обучение по протоколу валидации
Должны пройти соответствующую квалификацию / валидацию:
технологическое оборудование
чистые помещения (окружающая среда для производства)
вспомогательные системы (вода, сжатые газы, пар…)
аналитические методики
оборудование и приборы для контроля
Перспективная валидация процесса
Содержание протокола валидации
краткое описание процесса (или копии производственных документов – инструкции по производству и упаковке);
краткая сводка критических точек процесса, подлежащих исследованию
предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;
при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, совместно с критериями приемлемости и аналитической валидацией;
план отбора проб;
методы регистрации и оценки результатов;
функции и обязанности;
план - график.
Перспективная валидация процесса
Содержание отчета о валидации
описание выполненных испытаний и критерии приемлемости;
обобщение результатов IPC и контроля готовой продукции, ссылки на первичные данные или копии;
любые дополнительные действия и отклонения;
полученные результаты и сравнение с критериями приемлемости.
Перспективная валидация процесса
Рекомендации в отчете о валидации
Уточненные параметры процесса (пределы)
Объем мониторинга,
Объем контроля качества ГЛС (при необходимости)
Внутрипроцессный контроль
подлежат включению в регламенты, СРП
Валидационные серии допускается реализовать если:
условия производства соотв. GMP и лицензии
получены положительные результаты валидации
Наихудший случай
(WORST CASE)
Наихудший случай это проверка работоспособности процесса на предельных значениях параметров
Процесс, проходящий внутри предельных значений должен давать результат соответствующий спецификации
Сложно оценить влияние всех КОМБИНАЦИЙ предельных параметров на надежность процесса, поэтому при валидации прибегают к оценке только КОМБИНАЦИЙ самых критичных параметров.
Примеры наихудших случаев
Прессование таблеток с:
минимальной и максимальной скоростью
минимальным и максимальным давлением пресования
Сушка гранулированной массы при минимальной и максимальной температуре
Использование исходного сырья с предельными показателями по спецификации
Сопутствующая валидация
(concurrent validation)
Сопутствующая валидация
Завершена квалификация оборудования и систем IQ,OQ, PQ
Произведенные серии могут быть реализованы при условии доказательства их качества и положительного результата валидации
Требования к документации аналогичные перспективной валидации
Ретроспективная валидация процессов Способы валидации процесса
Ретроспективная валидация процессов Предостережения
Ретроспективная валидация процессов Преимущества
Ретроспективная валидация процессов
Источники данных для ретроспективной валидации
Ретроспективная валидация процессов
Методы обработки и оценки данных
Ретроспективная валидация процессов
Методы обработки и оценки данных
Ретроспективная валидация процессов
Методы обработки и оценки данных
Документация по валидации
Схема проведения
Пример содержания протокола / отчета по валидации
Цель – назначение документа
Ответственность и полномочия персонала
Краткое описание валидируемого объекта
критические параметры
точеки контроля
Валидационные измерительные приборы
сертификаты поверки / калибровки
План валидации:
этапы (стадии) валидации
валидационные испытания
точки контроля
критерии приемлемости
методы регистрации и оценки результатов
Ссылки на спецификации на:
сырье
материалы
готовую продукцию
Пример содержания протокола / отчета по валидации
Планирование – план-график выполнения валидационных испытаний
Контроль результатов:
должны быть выданы рекомендации о действиях при возникновения отклонений в ходе валидации
должны быть даны указания о выдаче разрешения на переход к следующей стадии валидации
Формы протоколов результатов/заполненные Протоколы результатов (в Отчетах валидации)
Выводы
Форма для регистрации хода валидационных испытаний
В форме для регистрации приводятся:
код документа
номер приложения
нумерация страниц
наименование объекта валидации
наименование валидационного теста
графа для внесения даты выполнения валидационного теста
графа для внесения Ф.И.О. и подписей исполнителей
краткая методика выполнения теста либо ссылка на утвержденный документ (SOP)
критерий приемлемости
место для внесения результатов и наблюдений
ссылки на необходимые приложения
анализ испытаний
выводы
Форма для регистрации хода валидационных испытаний
Формы для регистрации заполняются во время выполнения валидационных испытаний или сразу после выполнения
Отметки о выполнении последовательных шагов валидационного теста вносятся в отведенные для этого графы. После проведенного анализа полученных результатов общий результат проверки по тесту отмечается в соответствующих ячейках: (например, «Да», «Нет», «Да с отклонениями» или «Соответствует», «Не соответствует» и др).
Отчет о валидации
Отчет о валидации
Суммирование и анализ протокола и отчета
Мероприятия и рекомендации
Заключение «Процесс отвалидирован?»
Контроль валидированного процесса
Контроль изменений и ревалидация
Согласование и утверждение
Специалисты по валидации
Руководитель валидационной группы или начальник отдела валидации или начальник QA
Руководители других структурных подразделений
Ознакомление Уполномоченного лица с результатами процессной валидации
Валидация –
изучение изменчивости
Валидация –
изучение изменчивости
Валидация –
изучение изменчивости
Устранение зависимости - понимание процесса настолько хорошо, чтобы предугадывать качество выпущенной продукции на основе последовательных видов деятельности и измерений.
Чтобы справиться с этой задачей, необходимо иметь полное представление об источниках изменчивости в ваших процессах, и работать над снижением этой изменчивости. Устранение зависимости от проверок заставит вас снизить уровень изменчивости.
Фармацевтические компании стремятся обеспечить 6σ но как уровень спецификации от 2σ до 3σ.
[Price Water House Coopers, 2001, Productivity & the Economics of Regulatory Compliance in Pharmaceutical Production]
Q8: Способы фармразработки
Существующее видение ICH
Оценка стабильности процесса
Оценка стабильности процесса
5 %-ный верхний доверительный предел
Process Analytical Technology
Процессно аналитическая технология
Current situation
На сегодняшний день база данных EMA содержит около 30 примеров использования PAT и QbD.
EMA также опубликовал несколько вопросов и ответов на своем веб-сайте
http://www.ema.europa.eu/ema/
Производство может быть улучшено
Фармацевтическая продукция, как правило, хорошего качества, но фармацевтическая разработка и производство может быть улучшена
5-10% от серий уничтожаются или перерабатываются
Технологический процесс часто "замораживается" после утверждения регулирующими органами
Возможности для улучшения технологии часто упускаются
Abboud L. and Hensley S. 03.09.2003. New prescription for drug makers
Update the plants. Wall Street Journal. pp 3-9
Что инспектор хочет видеть на производстве ?
Качество продукции и высокая производительность достигается благодаря разработке эффективных производственных процессов
Спецификация продукта основана понимания влияния параметров процесса на качество продукта
Непрерывное улучшение качества в «реальном времени»
Как достичь нашей цели
Инвестиции в R&D
Определить критические материалы и параметры процессов, которые влияют на качество продукции используя:
накопленные знания,
инструменты управления рисками,
планирование экспериментов (design of experiments, DOE),
многофакторного анализа (Multi variate analysis, MVA)
Понять и выразить математически влияние технологических параметров на критические параметры качества
Разработать системы измерения параметров процесса, чтобы в реальном времени in-line, on-line, at-line осуществлять их мониторинг
Разработать системы управления, которая позволит корректировать критические параметры качества
Имплементировать непрерывное улучшение качества в бизнес-процессы компании
Out –line, at-line, on-line, in-line
at-line: Measurement where the sample is removed, isolated from, and analyzed in close proximity to the process stream.
on-line: Measurement where the sample is diverted from the manufacturing process, and may be returned to the process stream.
in-line: Measurement where the sample is not removed from the process stream and can be invasive or noninvasive
Commercial Grade Product
Experimental Product (FDA)
Poorly Blended Preparation
Сравнение площади поверхности магния стеарата
Винтовой экструдер с комбинацией датчиков:
NIR, Ultrasound, P, T
Использование дизайна эксперимента (DoE) и мультивариантного анализа (MVA)
Анализировалось влияние пяти параметров процесса на прочность таблетки в процессе таблетирования.
На графике видно что усилие пресование оказывает самое значительное влияние на прочность таблетки.
При увеличении усилия прессования и скорости ротора прочность таблетки увеличивается.
При увеличении содержания стеаратамагния прочность уменьшается.
Использование NIR для определения окончания сушки
Окончания процесса сушки при трех последовательных показаниях LOD <1,2%
Влияние типа влажной грануляции на выход
Примеры улучшений
Лучше контроля и мониторинга влажной грануляции приведет к увеличению выхода качества процесса таблетирования
Смешивание контролируемое NIR - значительно сокращает время для достижения однородности (50-90% сокращения)
Сушка в псевдоожиженом слое (FBD) останавливает процесс сушки при достижении заданной влажности что приводит к снижению разрушения API и дает экономию энергии
Производство API лучше контролируется, что приводит к снижению уровня загрязнений
Выпуск серии в реальном времени (Real Time Release) позволит:
сократить производственный цикл
сократить время выхода продукта на рынок
снизить стоимость конечного продукта, за счет:
сокращения затрат на контроль готовой продукции
сокращения потерь
сокращения брака
EU Guideline on RTR testing
Тестирование для выпуска в реальном времени
Вступление
Руководство по тестированию для выпуска в реальном времени (RTRT), введено в действие вместо руководства выпуск по параметрам
Дата вступления в силу: 1 октября 2012
Альтернативная стратегия систематическому тестированию готового продукта
Общие требования
Использование RTRT, а также отказ от его использования требует согласования регуляторного органа
Разрешения на использования тестирования для выпуска в реальном времени (RTRT)выдается на конкретный продукт на определенный сайт
На основе информации, собранной в процессе производства
RTRT это технология, которая позволяет:
осуществлять в режиме реального времени:
контроль
вмешательства в тех. процесс
cократить общее время производственного цикла
RTRT может быть общий (по всем показателям качества) или в сочетании с традиционным тестированием готового продукта
Пример RTR тестирования
Простые
рН в приготовленного раствора
Содержание воды on line или at line
Тест распадаемость для пероральных твердых лекарственных форм
Более сложные
Анализ NIR в линии
Однородность содержания по NIR в линии
Анализ примесей на разработки технологии
Растворение основана на разработки технологии
Тестированию для выпуска в реальном времени (RTRT) и стратегия QC
Заменяет контроль готовой продукции
На основе контроля параметров процесса (например, параметры грануляции, параметры сушки)
На основании мониторинга параметров качества (размер частиц, однородность содержания, твердость, содержание воды)
Используется для контроля процесса одной или нескольких операций (грануляции, смешивания, таблетирования)
Тестированию для выпуска в реальном времени Пример спецификации для таблеток
Пример взаимосвязи между RTR и спецификацией конечного продукта
Однородность дозированные единиц (UDU) согласно EP, п. 2.9.40 используется для выпуска ГЛС. Объем выборки 30 едениц
При увеличении контроля процесса при помощи PAT необходимо использовать расширенные требования (Ph. Eu глава 2.9.47), требования EP по UDU не могут быть использованы
Требования регуляторных органов
Требования регуляторных органов (Regulatory Submission)
Экспертиза основана на оценке:
поданного рег. досье
знаний о технологии
системы качества на предприятии
Разработка должна быть основана на анализе рисков
Стратегия контроля основана на научных знаниях, полученных при разработке продукта
Должна прослеживаться взаимосвязь между спецификацией конечного продукта и спецификацией RTR тестирования
Стратегия отбора проб должна быть хорошо описана: датчики, интерфейсы, традиционный отбор проб и т.д.
Должен быть представлена сходимость данных при параллельном тестировании
по спецификации готового продукта
по спецификации RTR тестирования
Требования регуляторных органов
(GMP inspection)
Разрешение на RTR тестирование выдается конкретный продукт на определенном сайте
Инспекция должна исследовать всю систему качества и сосредоточить внимание на аспектах связанных с RTR тестированием:
Документация (SOP, протоколы изготовления серий, сертификаты анализов)
Компьютеризированная система (LIMS, MSPC)
Квалификация и техническое обслуживание датчиков, систем и т.д. ...
Обучение персонала
План действий при отказе оборудования (NIR, зонды и т.д.)
Требования регуляторных органов
Параллельное тестирование
Проведенные в коммерческих масштабах, на производстве
Количество серий зависит от сложности технологии
Пример: замена однородности содержания (EP монографии, ВЭЖХ) на NIR (большой размер выборки)
Параллельное тестирование
Заключение
RTRT это не мечта: RTRT был разрешен для многих компаний в Европе
RTRT, как правило, включает PAT
RTRT считается лучшим подходом для непрерывных производств
Научный подход, который снижает производственный цикл
Параметры на стадии смешения и грануляции:
порядок загрузки компонентов
скорость мешалки
время смешивания
мощность импеллера
Допустим, порядок загрузки компонентов и скорость мешалки всегда одинаковы
Для оценки процесса будет использован параметр
ВРЕМЯ
мощность импеллера
Для оценки процесса будет использован показатель
содержание АФИ в смеси
Параметры на стадии:
время
температура
расход воздуха
Температура и расход воздуха всегда одинаковы
Для оценки процесса будут использованы
время
влажность
Показатели качества стадии:
влажность до 1%
Калибрование сухой массы
Калибрование сухой массы критично для получения заданных размеров фракций
Параметры на стадии:
размер сита,
позиция ножа,
скорость
Размер сита, позиция ножа и скорость всегда одинаковы
Следовательно, нет полезной информации для включения в отчет по валидации
Опудривание
Параметры на стадии смешивания:
время,
скорость,
порядок загрузка
Допустим, способ загрузки компонентов и скорость смешивания всегда одинаковы
Для оценки процесса будет использован параметр
ВРЕМЯ
Таблетирование
Параметры на стадии:
скорость ротора таблетпресса
скорость мешалки
давление предварительного и основного прессования
Показатели качества стадии:
распадаемость таблетки,
масса таблетки,
твердость
Для оценки процесса будут использованы
скорость ротора таблетпресса,
скорость мешалки
давление предварительного и основного прессования
Показатели качества стадии:
распадаемость
масса
твердость
Источники
Источники
Источники
Некоторые журналы
Pharmaceutical Technology (Фармацевтическая технология)
Pharmaceutical Technology Europe (Фармацевтическая технология в Европе)
Pharmaceutical Industry (Фармацевтическая промышленность)
Pharmaceutical Development and Technology (Фармацевтическая разработка и технология)
Drug Development & Industrial Pharmacy (Разработка лекарств и промышленная фармация)
Pharmaceutical Manufacturing (Фармацевтическое производство)
Dissolution Technologies (Технологии растворения) – бесплатный онлайновый журнал, http://www.dissolutiontech.com/
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (Европейский журнал по фармацевтике и биофармацевтике)
Источники
Руководство 42-4.0:2013 Надлежащая производственная практика
Руководство 42-3.5:2004 Валидация процессов.
Руководство ВОЗ по требованиям GMP. Часть 2. Валидация. Раздел Валидация технологического процесса
PI 006-3 RECOMMENDATION on VALIDATION MASTER PLAN, INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION, NON-STERILE PROCESS VALIDATION, CLEANING VALIDATION
ICH Guidance for Industry, Q8 Pharmaceutical Development, May, 2006.
ICH Guidance for Industry, Q10 Quality Systems
ICH Guidance for Industry, Q9 Quality Risk Management
Источники
ВОЗ – Модуль обучения №1, часть 3 по Валидации процесса
World Health Organization. Guidelines on the Validation of Manufacturing Processes. Geneva, 1992.
World Health Organization. Good manufacturing practices for pharmaceutical products. In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, 1992 : 27.
Чумак В.Т. Доклад «ПРОБЛЕМЫ КАЧЕСТВА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ ПРИ ИХ РЕГИСТРАЦИИ В УКРАИНЕ»
Источники
FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices”, 2011, Rockville, MD, USA.
FDA’s “Pharmaceutical cGMPs for the 21° Century: Risk-Based Approach” Concept Paper, August, 2002, Rockville, MD, USA.
FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Sterile Drue Products Produced by Aseptic Processing”, September, 2004, Rockville, MD, USA.
FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development Manufacturing and Quality Assurance”, Pharmaceutical cGMPs, September, 2004, Rockville, MD, USA.
FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry, Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Gooo Manufacturing Practice Regulations”, September, 2006, Rockville, MD, USA.
Благодарности
Шотурме П.В.
Mr. Des Makohon
Lina Ertle
Dr.-Ing. Stephan Rönninger
Markus Goese
David Reifsnyder
Marissa Vidal
Jesse Bergevin
Staffan Folestad
Lynne Krummen
Meliana Ratna
Ron Taticek
Спасибо за внимание
Новости