Новости

Валидация процесса очистки
Проведение валидации очистки

Валидация процесса очистки

Проведение валидации очистки

Перед валидацией очистки выполнены IQ, OQ по системам CIP, в т.ч. тесты с флуоресцеином

Перед валидацией очистки по всем вспомогательным системам (т.е. очищенная вода, сжатый воздух) также успешно завершены стадии IQ и OQ

Валидация процесса очистки

Для рассчета MAC API используем минимальноезначение произведения

**SFi * BSi / LDDi**

Выбор продукта, т.н. наихудший случай:

Наиболее сильнодействующий продукт

Самый трудно растворимый продукт

Самый трудно очищаемый продукт (из практических соображений)

Валидация процесса очистки

Для валидации очистки выбран продукт с минимальным MAC API , т.е. 300 мг.

Данное количество допускается перенести в серию следующего препарата

Распределено по всех внутренних поверхностях оборудования

Для определения MAC API для конкретной единицы оборудования используем значения площадей контакта, т.е.

Валидация процесса очистки

Рассчет концентрации в образце промывного раствора

**C API = MAC API * R* A образец / A общая* F разведения / V образца =**

**= 28 * 0,5 * 7,2/7,2 * 10/100 = 1,4 ррм**

Рассчет концентрации в образце после смыва

**C API = MAC API * R* A образец / A общая* F разведения / V образца =**

**= 28 * 0,8 * 0,0025/7,2 * 1/0,005 = 1,6 ррм**

Валидация процесса очистки

Предполагаем, что загрязнение РАВНОМЕРНО РАСПРЕДЕЛЕНО на поверхностях оборудования и по отдельным единицам оборудования

Предположение = наихудший случай, поскольку если в самых загрязненных местах пробы будут выдерживать строгие пределы, то оборудование можно считать достаточно чистым

Валидация процесса очистки

Следующая часть лекции будет посвящена только очистке бинов

Исходные данные, которые нам известны:

MAC API = 28 мг/бин (140 / 5 = 28)

5 бинов

Детальные описанные процедуры очистки

Автоматическая очистка (CIP)

Обученные операторы

Валидация процесса очистки

Методика анализа

специфический метод анализа - HPLC

Валидированная методика

Пробы концентрируют в 10 раз

Через адсорбционную колонку С18

неспецифический метод анализа - визуально

Отбор проб – промывной раствор

Промывной раствор (500 мл) берется из выпускного вентиля за моечным автоматом в ходе процесса очистки и в конце

Пробы накапливают, маркируют, помещают в холодильник и одновременно передают на анализ

Валидация процесса очистки

RECOVERY

Перед валидацией очистки проводят эксперимент по извлечению

Пластина с аналогичного оборудованию материала

Конц. АФИ = предельной концентрации

Растворитель аналогичный применяемому для очистки

Подбор сваба

Валидация процесса очистки

Отбор проб – смывы

Точки отбора проб определяют визуально

Отбор проб проводится с пов-ти 25 кв. см. (квадрат 5 х 5) с помощью свабов из полиуретана, полиэстера или др., которые смочены в 5 мл подвижной фазы для HPLC

Пробы накапливают, маркируют, помещают в холодильник и одновременно передают на анализ

Валидация процесса очистки

Перед валидацией очистки проводят эксперимент по извлечению

Пластина с аналогичного оборудованию материала

Конц. АФИ = предельной концентрации

Растворитель аналогичный применяемому для очистки

Подбор сваба

Валидация процесса очистки

Критерии приемлемости

Промывные растворы

Концентрация АФИ должна уменьшаться после каждой фазы или с увеличением объема воды

Макс. конц. АФИ в пробе последнего ополаскивания (объем ополаскивающей жидкости 100 л) не должна превышать 1,4 ррм

Визуальная чистота внутренней поверхности при освещении

Валидация процесса очистки

Критерии приемлемости

Процедуры очистки

соблюдение всех предусмотренных параметров очистки для трех последовательных процедур очистки на каждой единице оборудования

все отклонения должны быть зафиксированы и надлежащим образом исследованы

после проведения процедуры очистки не должно быть видимых загрязнений (нерастворимые остатки, окрашенные капли, потеки, разводы и т.д.) на оборудовании.

после проведения всей процедуры очистки на оборудовании не должна оставаться вода, оборудование должно храниться в сухом и чистом виде

Валидация процесса очистки

Установка пределов: “Визуально чисто”

Всегда первое условие достижения чистоты – требование для операторов и контролеров

Отражающая поверхность: используют для оценки освещение не менее 400 люкс. (FDA)

В какой минимальной концентрации активные вещества становятся видимыми – лабораторные опыты

Например, глаз человека обнаруживает 4 мкг/ cм2 [1]

Валидация процесса очистки

Критерии приемлемости

Смывы

Все смывы должны выдерживать критерии приемлемости

Если одни смыв будет неудовлетворительным, однако не более, чем 3 х С API повторяют отбор проб методом смыва с двух других подобных участков, а результаты должны соответствовать

Более 1 неуд. результата – повторение очистки и всего отбора проб

Валидация процесса очистки

Описание хода валидации и результаты

Валидация проведена на трех циклах автоматического процесса очистки в ходе PQ. Бины были загрязнены во всех случаях одним и тем же выбранным продуктом

В ходе процесса очистки:

Отбирали пробы методом ополаскивания

В пробах определяли концентрацию АФИ

Построены графики снижения концентрации log C - V

Все графики подтвердили эффективность процесса очистки

Валидация процесса очистки

Описание хода валидации и результаты

После процесса очистки:

Отбирали пробы методом ополаскивания – 1 проба

Отбирали пробы методом смыва. Из каждого бина отобрано 5 проб

В пробах определяли концентрацию АФИ

Сравнивали концентрацию АФИ в пробах с предельной концентрацией. Во всех случаях конц. АФИ была ниже 1,4 ррм, т.е. выдержан критерий приемлемости

Проводили визуальный контроль внутренних поверхностей бинов

Окончание валидации

Отчет о валидации

Суммирование и анализ протокола и отчета

Мероприятия и рекомендации

Заключение «Процесс отвалидирован?»

Контроль валидированного процесса

Контроль изменений и ревалидация

Валидация процесса очистки

По процедуре очистки

Оптимизировать расход воды в связи с гарантированным достижением чистоты (по графику снижения концентрации)

По снижению частоты мониторинга или отказу от аналитического контроля процесса очистки

Отбирать пробу промывного раствора с каждой 10й загрузки

Применение встроенных приборов (кондуктометр)

Оценивать проводимость последнего промывного раствора – не более +20% от исходной воды

Ревалидация процесса очистки

Оценка результатов текущего мониторинга – если повторяются отклонения

Периодическая ревалидация – раз в 2 года

Оценка влияния изменений в оборудовании, продуктах или процессах очистки

Валидация процесса очистки

Итоги валидации очистки

Подтверждено соответствие критериям приемлемости

Подтверждена эффективность процедуры очистки

Подтверждена возможность воспроизведения процедуры очистки и обеспечение при этом эффективности очистки

Подтверждена правильность стандартных рабочих методик по выполнению очистки

Подтверждена возможность оборудования обеспечить соблюдение всех параметров при проведении процесса очистки

Подтверждена возможность персонала обеспечить выполнение описанных стандартных рабочих методик по очистке.

Валидация процесса очистки

Заключение

Целью настоящей лекции было приведение примера практического проведения валидации очистки бинов в моечном автомате

Настоящий пример не является исчерпывающей методологией, а скорее концептом проведения работ по валидации в отношении активных фармацевтических ингредиентов

Валидация процесса очистки

Библиография

G.L. Fourman and M.V. Mullen, "Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations," Pharm.Technol. 17 (4), 54-60 (1993))

PI 006-2 RECOMMENDATION on VALIDATION MASTER PLAN, INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION, NON-STERILE PROCESS VALIDATION, CLEANING VALIDATION