Системы воды для фармацевтических целей
Water system for pharmaceutical purposes

















































































Системы воды для фармацевтических целей



Основные аспекты

Типы воды для фармацевтических целей

Документы, регламентирующие требования к воде для фармацевтических целей

Требования к воде для фармацевтических целей

Методы получения и хранения воды

Эксплуатация и валидация систем водоподготовки

 

 

Типы воды для фармацевтических целей

 

Вода питьевая (водопроводная)

Вода умягчённая

Вода очищенная

Вода для иньекций

«Сверхочищенная (высокоочищенная) вода» (Highly Purified Water.)

Вода для фармацевтических производств

Принцип:

Обеспечить соответствующее качество воды, используя адекватные способы получения, хранения, распределения (доставки) и контроля

Требования к системам воды:

Системы должны быть спроектированы, сконструированы, смонтированы и эксплуатироваться таким образом, чтобы гарантировать постоянное стабильное получение, доставку и использование воды надлежащего качества

Нормативные документы (ДФУ, EP, USP и др.)

Питьевая вода

должна удовлетворять требованиям  Национального стандарта

     ГОСТ 2874-82 «Вода питьевая. Гигиенические требования и контроль за качеством»

    < 500 КОЕ/мл; отсутствие патогенных микроорганизмов

США-требования Американского Национального ведомства по защите окружающей среды

     40 CFR – National Primary Drinking Water

Вода для потребления людьми

    директива ЕС 80/778/ЕС (98/83/ЕС) – 62 показателя

Всемирная организация здравоохранения

     Guidelines for Drinking Water Quality

       Water for pharmaceutical use

Вода умягчённая

Вода умягченная получается из воды питьевой посредством фильтрации через смолу, в процессе которой замещаются ионы жесткости.

Вода умягченная используется в оборотных системах, в теплообменниках, для подачи в парогенераторы. В качестве материала трубопроводов воды умягченной так же используются пластиковые трубы.

Вода очищенная

Для гарантированного качества воды очищенной применяются двухступенчатые системы обратного осмоса

В Европе в последнее время получают распространение мембраны, выдерживающие тепловую обработку. Часто после двух ступеней обратного осмоса устанавливают электродеионизатор  для снижения электропроводности воды

 

Вода очищенная-требования

Визуальные и органолептические тесты

Химические тесты (нитраты, тяжёлые металлы, алюминий)

Электропроводность (< 4,3мСм/см при 20°С; USP - < 1,3мСм/см при 25°С)

Количество микроорганизмов (< 100 КОЕ/мл)

Обший органический углерод (< 0,5 мг/л)

   тест «Вещества, которые окисляются»

Бактериальные эндотоксины (< 0,25МЕ/мл)

Вода для иньекций-требования

Химические тесты (такие же как PW)

Электропроводность (< 1,1мСм/см при 20°С; USP - < 1,3мСм/см при 25°С)

Количество микроорганизмов

   (< 10 КОЕ/100мл)

Обший органический углерод (< 0,5 мг/л)

Бактериальные эндотоксины (< 0,25МЕ/мл)

Вода для иньекций

дистилляция является наиболее распространенным  методом получения воды для инъекций

«Сверхочищенная (высокоочищенная) вода»

С 2002 года в Европейской фармакопее выделен вид воды, промежуточный между очищенной и инъекционной,  - так называемая «сверхочищенная (высокоочищенная) вода» (Highly Purified Water.)

Требования к качеству воды

Электропроводность – ионная контаминация

В теоретически чистой воде проводимость определяется только ионами диссоциации воды Н+ и ОН-

Измерение – электропроводность (µS/сm) или обратная величина – удельное сопротивление (МОm/сm) при фиксированной температуре

Проводимость теоретически чистой воды 0,055 µS/сm (или удельное сопротивление 18,2 МОm/сm) при 25°С

Требования к качеству воды

Общий органический углерод (ТОС) – органические соединения углерода, которые преобразуются в диоксид углерода путём окисления

Для определения ТОС органику необходимо окислить, поэтому ТОС можно охарактеризовать как общий окисляемый углерод

- продукты жизнедеятельности микроорганизмов

- измененные продукты жизнедеятельности

- продукты и компоненты органического синтеза

Единицы измерения ТОС – мг/л или ррm С

Виды контаминантов

Ионы (катионы + и анионы -)

Органические вещества природного происхождения (танины, фенолы, органические кислоты, пирогены)

Газы (растворённые кислород, азот, углекислый газ, радон…)

Механические частицы

Микроорганизмы (бактерии, водоросли, грибы, вирусы)

Минералы

Тяжелые металлы

Продукты жизнедеятельности человека и животных

Коллоидные частицы (стабильные суспензии органических или неорганических веществ)

Другие

Получение воды очищенной

Дистилляция

Ионный обмен

- деионизация

- электродеионизация

Фильтрация

-ультрафильтрация

-мембранная микрофильтрация

Иной подходящий метод (двойной обратный осмос, обратный осмос+электродеионизация)

 

Получение воды высокоочищенной

Из воды питьевой

Двойной обратный осмос+деионизация

Двойной обратный осмос+ультрафильтрация

 

Получение воды для иньекций

ЕР (только методом дистиляции)

UA (дистилляцией из воды очищенной или питьевой)

USP (дистилляция, обратный осмос+электродеионизация)

JP (дистилляция, обратный осмос+ультрафильтрация)

 

Методы предварительной очистки

 

Химические дезинфектанты

Тепловая обработка

Ультрафиолет

Озон

Соединение хлора

Перекись водорода

 

Получение воды

Предварительная очистка воды

-удаление взвешенных частиц

-удаление ионов жёсткости (Са, Мg)

-удаление ионов и минералов

-удаление свободного хлора, органики

-удаление железа

-удаление коллоидных частиц

Получение воды

Системы водообеспечения

Задачи и проектирование

-обеспечить наличие необходимого количества воды соответствующего качества:

1.График потребления

2.Максимально возможное использование

3.Необходимость хранения

4.Доставка (потребление) воды

 

Общие подходы к хранению и распределению воды

 

Вода питающая

Вода очищенная и вода для инъекций

Размер емкости

Циркуляция

Поверхности и мертвые зоны

Воздушный фильтр

Сталь и сварка трубопроводов

Системы водоподготовки

Система должна быть спроектирована, сконструирована, смонтирована,  обслуживаться и эксплуатироваться так, чтобы гарантировать стабильное и постоянное производство воды соответствующего качества

 

Система распределения воды

Система распределения воды

Система распределения воды

Надлежащее конструирование

Одинаковые характеристики для всей системы

Конструкция трубопроводов

-материал (нержавсталь AISI316L, DIN 1.4435 (1.4404))

-полимеры (EPDM, PTFE, PVDF, PP)

-полировка внутренних поверхностей (Ra≤0,8)

-уклон (≥1,50)

-герметичность

Система распределения воды

Сварка

-Персонал

Виды сварки

-Орбитальная сварка в среде аргона

-Ручная дуговая сварка вольфрамовым электродом в среде инертного газа

-Инфракрасная бесконтактная

-Электроплавление

Тестирование

-Визуальный контроль

-Эндоскопия

-Использование микропроцессоров, распечатка

-Гидравлические испытания

Система распределения воды

Документирование сварки

-Программы сварки (позиции, диаметр, сварной аппарат, параметры)

-Схема (изометрия), план

-Регистрация (протоколирование) сварки

Основные параметры (номер узла, вид сварки, дата, сварщик, диаметр, сварной аппарат и номер головки, номер программы, параметры сварки, снимки (эндоскопия)

Система хранения и распределения воды

Конструкционные элементы систем хранения и распределения

-Резервуар для хранения воды

-система распределения

-циркуляционная петля (кольцо)

Циркуляционный насос

Точки отбора (потребления)

-Прочие элементы

теплообменники-

-системы санитизации

-системы управления

 

Система распределения воды

Циркуляционные насосы

-Конструкция

-исполнение, которое обеспечивает надлежащую санитизацию (отсутствие мёртвых зон, полное опорожнение)

-соответствие материалов и внутренней полировки характеристикам других компонентов системы

- использование преобразователя частот, обеспечение устойчивого турбулентного потока (Re≥10000)

Режим работы

-доставка надлежащего количества воды ко всем точкам отбора

-поддержание скорости потока в петле (>1м/с)

-обмен воды в резервуаре (1-5 объёмов в час)

Система распределения воды

Теплообменники

-Предназначение

-подогрев, охлаждение

-санитизация

Конструирование

-Тип (корпусные трубчатые – кожухотрубные, пластинчатые)

-соответствие материалов и внутренней полировки характеристикам других элементов системы

-исполнение, которое обеспечивает надлежащую санитизацию

Системы хранения воды

Конструкционные элементы резервуара для хранения воды

- Воздушный фильтр (стерилизующий, гидрофобный, термостатируемый)

Sprayball («душирующая головка», «моющий шар»)

Датчики (уровень, температура)

Люк

Термоизоляция

 

 

Эксплуатация систем хранения и распределения воды

Пассирование

-предварительная промывка

-мойка (щелочные моющие средства)

-ополаскивание

-мойка кислотой

-конечная промывка

Периодичность (ежегодно)

Эксплуатация систем хранения и распределения воды

Управление системой

-ручное

-полуавтоматическое

-автоматическое

-интегрированные системы

Контроль за работой системы

-температура

-скорость потока

-давление

-уровень воды в резервуаре

-концентрация озона

Эксплуатация систем хранения и распределения воды

Тестирование, отбор проб

-Способ

-вмонтированные системы мониторинга (on-line control)

-репрезентативность (100-500 мл)

-асептическая методика

-контейнер, маркировка

-Охват всех точек

-Периодичность отбора

-установлена

Эксплуатация систем хранения и распределения воды

Предупреждение микробной контаминации

-Режим хранения и циркуляции (температура, оборот воды, скорость потока)

-Санитизация

-использование химических дезинфектантов (перекись водорода, гипохлорит натрия, надуксусная кислота, формальдегид)

-температурная стерилизация (пар, горячая вода)

-стерилизующая фильтрация

-УФ-облучение

-озонирование

 

Валидация

Документальное подтверждение того, что система позволяет получать продукт в соответствии с установленными требованиями и критериями качества

Этапы валидации

Планирование

Проведение испытаний

Анализ и выводы

Документирование

Валидация

Планирование

-Мастер-план

-тип воды, схемы (чертежи) системы, оборудование, точки отбора

-Основные этапы (DQ, IQ, OQ, PQ)

-Очистка и санация

-Мониторинг за качеством

-Сопутствующая валидация (стойкость системы)

Валидация

Стадийность

1й этап

-стабильность работы системы (срок, периодичность контроля, план отбора проб, параметры контроля)

2й этап

-стабильная доставка воды необходимого качества до точек потребления в необходимом количестве

3й этап

-надёжность производительности

-влияние сезонных колебаний

-надёжность сервиса, санитизации

Литература

Руководство FDA «Guide to Inspections of High Purity Water System»

Руководство ISPE по воде и чистому пару (Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4: Water and Steam Guide, October 1997)

Технический отчёт PDA №4 «Проектные концепции для валидации систем воды для иньекций» (Design Concepts for the Validation of Water for Injection System, 1983)