Изменения в GMP ЕС

[News]

Изменения в GMP ЕС

1 марта 2015 г. вступают в силу изменения в принципы надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice — GMP) Европейского Союза. Изменения вносятся в три раздела части первой «Основные требования к лекарственным средствам» руководства GMP ЕС, а именно в раздел 3 «Помещение и оборудование»; раздел 5 «Технологический процесс» (в оригинальной версии используется слово Production); раздел 8 «Рекламация и отзыв продукции».
Перед тем, как перейти к рассмотрению ожидаемых нововведений, напомним об изменениях в руководстве по надлежащей производственной практике 2014 г. Так, изменения были внесены в часть I раздел 2 «Персонал» (вступили в силу 16 февраля 2014 г.); раздел 6 «Контроль качества» (вступили в силу 1 октября 2014 г.); часть II «Основные требования, предъявляемые к активным субстанциям, используемым в качестве исходного сырья» (вступили в силу 1 сентября 2014 г.).

РАЗДЕЛ 3: ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
В действующей редакции пункта 3.6 описан подход по предотвращению перекрестной контаминации путем, в числе прочего, рассмотрения возможности использования отдельных технических средств для производства некоторых видов продукции.
Так, нынешняя редакция предусматривает, что «для производства определенных лекарственных средств, таких как вещества, которые сильно сенсибилизируют (например пенициллины) или биологические препараты (например из живых микроорганизмов), должны быть отдельные, предназначенные только для этого технические средства, для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестной контаминации». При этом далее указано, что для некоторых видов продукции допустимо использование одних и тех же технических средств, но при выполнении некоторых условий: «Изготовление некоторой другой продукции, такой как определенные антибиотики, гормоны, цитотоксины, сильнодействующие лекарства, а также продукция немедицинского назначения, не следует осуществлять с помощью тех же технических средств. Для такой продукции в исключительных случаях может быть применен принцип производства, основанный на проведении кампаний с помощью тех же технических средств, если приняты особые меры предос¬торожности и проведена необходимая валидация».
Вступающая в силу с 1 марта редакция пункта 3.6 регламентирует использование подхода, основанного исключительно на управлении рисками для всех видов продукции по предотвращению перекрестной контаминации, но одновременно с этим указываются исключения, при которых никакой анализ рисков не сможет заменить требования использовать выделенные (предназначенные только для определенного вида продукции) технические средства. Данные исключения перечислены. Во-первых, в случае, если нет возможности надлежащим образом управлять рисками с помощью организационных и/или технических мероприятий. Во-вторых, в случае, если, исходя из научных данных о токсикологических свойствах вещества, управление рисками не может быть обеспечено, и приводится пример рисков, связанных с проявлением аллергической реакции ввиду высокой степени сенсибилизации такой группы веществ, как бета-лактамы. В-третьих, если, исходя из данных о токсикологических свойствах вещества, расчетным путем получено такое количество допустимых остатков, которое невозможно выявить валидированным аналитическим методом.

Итак, от производителя лекарственного средства требуется в любом случае, независимо от вида производимой продукции, осуществлять управление рисками оценки возможности организации производства различных наименований лекарственных средств с использованием одних и тех же технических средств (помещений и оборудования).
В отличие от действующей версии, в которой указан в качестве примера сильно сенсибилизирующего вещества пенициллин, в новой редакции указаны бета-лактамы, что значительно расширяет сферу применения данного требования, поскольку, кроме пенициллинов, в группу бета-лактамных антибиотиков также входят цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.
Стоит отметить, что в новой версии не отрегулированы вопросы, связанные с совместным производством различных наименований продукции группы бета-лактамных антибиотиков. Однако это важный аспект, требующий отдельного обсуждения и особого внимания. Таким образом, в новой версии пункта представлен новый подход к оценке риска перекрестной контаминации, базирующийся на токсикологических свойствах веществ. Именно поэтому эти данные являются очень важными и, по сути, представляют собой минимальные требования для проведения надлежащей оценки и управления рисками, связанными с совместным производством различных наименований лекарственных средств.
В традиционный обиход вводят такие понятия, как допустимая суточная (дневная) доза (Permitted Daily Exposure — PDE), дпустимое дневное воздействие (Acceptable Daily Exposure — ADE), уровень, не оказывающий неблагоприятного эффекта (No-observed-adverse-effect level — NOAEL), токсикологический порог (Threshold of Toxicological Concern — TTC), допустимое суточное поступление (Acceptable Daily Intake — ADI), летальная концентрация (lethal concentration, 50% — LD50), пределы воздействия (Occupational Exposure Limits — OELs), наименьший уровень наблюдения неблагоприятного воздействия (lowest-observed-adverse-effect level — LOAEL) и другие. Полезным инструментом в понимании новых подходов станет подготовленный ЕМА (Европейское агентство по лекарственным средствам) документ EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 — Руководство по установлению, на основе оценки воздействия на здоровье, лимитов для использования в идентификации рисков в области производства различных лекарственных препаратов с использованием общих средств «Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities», который, кстати, вошел в третью часть GMP EC1.