Управление бизнесом
Маркетин
R&D
GLP
GCP
Проектирование (GEP)


GMP по разделам:
Персонал

Документация

Контроль качества
Аутсорсинговая деятельность
Самоинспекция
Логистика
GSP
GDP
GAMP
GPP
GACP
Терминология GMP
Экологический менеджмент
Forum
Ссылки
О проекте

Для содержимого этой страницы требуется более новая версия Adobe Flash Player.

Получить проигрыватель Adobe Flash Player




КОНВЕНЦИЯ ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ ИНСПЕКЦИЯМ

СХЕМА СОТРУДНИЧЕСТВА В ОБЛАСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНСПЕКЦИЙ

PE 010-2

1 апреля 2008 г.


РУКОВОДСТВО PIC/S ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

© PIC/S апрель 2008 г.

Копирование в коммерческих целях запрещается.

Разрешается копирование для внутреннего использования, при условии, что указан источник.

Редактор:   секретариат PIC/S

электронная почта  info@picscheme.org

веб-сайт:   http://www.picscheme.org

PE 010-2

1 из 47

1 апреля 2008 г.


Содержание

Содержание:       Номер страницы:

СОДЕРЖАНИЕ ...  2

ИСТОРИЯ ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ДОКУМЕНТ ...........  4

A. ВВЕДЕНИЕ ..........  4

A.1       Цель ..........  4

A.2       Область применения .........  4

A.3       Ссылки на Руководство GMP для промышленности .........  4

B.  ГЛОССАРИЙ ......  5

1.  СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ........  9

1.1       Принципы .  9

1.2       Обеспечение качества .......  9

1.3       Надлежащая практика приготовления лекарственных средств ......  9

1.4       Контроль качества  10

2.  ПЕРСОНАЛ .........  10

2.1       Принципы .  10

2.2       Общие требования  10

2.3       Подготовка и систематическое обучение ..  11

2.4       Гигиена .....  11

3.  ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ ....  12

3.1       Принципы .  12

3.2       Общие требования  12

3.3       Производственные зоны ...  12

3.4       Складские зоны .....  13

3.5       Зоны контроля качества ....  13

3.6       Вспомогательные зоны ......  13

3.7       Оборудование .......  14

4.  ДОКУМЕНТАЦИЯ .........  14

4.1       Принципы .  14

4.2       Общие требования  14

4.3       Документация для лекарственных средств, приготовленных

     по индивидуальному рецепту .......  15

4.4       Документация для лекарственных средств, приготовляемых регулярно

     или про запас ........  15

4.4.1     Спецификации .......  16

4.4.2     Инструкции ...........  16

4.4.3     Протоколы  17

4.5       Общие процедуры и дополнительная документация .........  18

5.  ПРОИЗВОДСТВО ...........  19

5.1       Принципы .  19

5.2       Общие требования  19

5.3       Предотвращение перекрестного загрязнения ........  19

5.4       Оценка риска и демонстрация пригодности продукции ....  19

5.5       Исходные материалы ........  21

5.6       Технологические операции ...........  21

5.7       Упаковочный материал .....  21

5.8       Операции по упаковке ......  22

5.9       Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукты      22


6.  КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА .........  22

6.1       Принципы ..........  22

6.2       Общие требования ..........  23

6.3       Отбор проб .........  23

6.4       Проведение испытаний ..  23

6.5       Выпуск ...  24

7.  РАБОТА, ВЫПОЛНЯЕМАЯ ПО ДОГОВОРУ  24

7.1       Принципы ..........  24

7.2       Общие требования ..........  25

7.3       Заказчик .  25

7.4       Исполнитель .......  25

8.  РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВ ПРОДУКЦИИ .....  25

8.1       Принципы ..........  25

8.2       Проблемы с качеством ....  26

8.3       Отзывы продукции .........  26

9   СОБСТВЕННЫЕ АУДИТЫ ....  26

9.1       Принципы ..........  26

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 РУКОВОДСТВО ПО СТАНДАРТАМ, НЕОБХОДИМЫМ ДЛЯ СТЕРИЛЬНОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ...........  27

Введение  27

Персонал  28

Помещения и оборудование .......  29

Одежда ...  32

Уборка ....  32

Документация .....  33

Стерильная обработка ....  33

Приготовление препаратов, подлежащих финишной стерилизации .......  34

Стерилизация влажным теплом ..  34

Асептическая обработка .  35

Контроль качества ..........  36

Мониторинг .......  37

Классификация «в состоянии покоя» .....  38

Мониторинг окружающей среды «в эксплуатируемом состоянии» ........  38

Временные границы для мониторинга ....  40

ПРИЛОЖЕНИЕ 2: РУКОВОДСТВО ПО СТАНДАРТАМ, НЕОБХОДИМЫМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ ........  43

Введение  43

Принцип .  43

Помещения и оборудование .......  43

Производство .....  44

СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ...........  46

ИСТОРИЯ РЕДАКЦИЙ ...........  46


История внесения изменений в документ

Принятие Комитетом

19 ноября 2007 г.

Введение в действие

01 апреля 2008 г.

A.   Введение

A.1  Цель

Цель настоящего Руководства – дать инструкции по надлежащей практике приготовления лекарственных препаратов, используемых человеком.

A.2  Область применения

В то время как Руководство PIC/S PE 009 касается промышленного производства лекарственных препаратов для продажи, основные требования, приведенные в настоящем Руководстве, касаются приготовления лекарственных препаратов в медицинских учреждениях для непосредственного лечения больных.

На момент выпуска этот документ отражает современный уровень техники. Разумеется, кроме методов, описанных в данном Руководстве, существуют и другие приемлемые методы, обеспечивающие соблюдение принципов, представленных в данном Руководстве. Это Руководство не предполагает установление каких-либо ограничений на разработку альтернативных систем, новых концепций или технологий, которые дадут уровень обеспечения качества, по крайней мере, эквивалентный уровню, установленному в настоящем Руководстве.

При определении степени обязательности положений данного документа всегда следует принимать во внимание национальное законодательство и нормативные принципы, установленные соответствующим компетентным органом. Данный документ является независимым и должен использоваться для соответствующих инспекций PIC/S.

A.3  Ссылки на Руководство GMP для промышленности

Настоящее Руководство состоит из 9 основных разделов, соответствуя структуре Руководства по GMP для промышленности (документ PIC/S PE 009). Основной текст дополняется Приложениями, в которых представлена дополнительная информация и определены основные правила по приготовлению отдельных видов лекарственных средств, таких как стерильные средства (Приложение 1) и нестерильные жидкости, кремы и мази (Приложение 2). Определение основных правил может включать в себя описание важных моментов из основной части, а также представление более конкретных инструкций для определенной ситуации, описанной в данном Приложении.


B.    Глоссарий

Многие определения в этом глоссарии идентичны определениям в Руководстве PIC/S PE 009, и они приведены для удобства чтения данного текста.

1.    Активная фармацевтическая субстанция

Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в производстве лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства.

2.    Серия

Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.

3.    Номер серии

Определенное сочетание цифр, символов и/или букв, обозначающее серию продукции.

4.    Нерасфасованный готовый продукт

Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.

5.    Калибровка

Ряд операций, устанавливающих при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами или системами и соответствующими известными значениями стандартного образца.

6.    Чистая зона

Зона с определенным контролем загрязнения окружающей среды частицами и микроорганизмами, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений.

7.    Закрытая процедура

Процедура, в которой стерильный лекарственный препарат приготовляют путем переноса стерильных ингредиентов или растворов в предварительно стерилизованную герметичную первичную упаковку, непосредственно или с помощью устройства для стерильного переноса, не подвергая раствор воздействию окружающей среды.

8.    Контролируемая рабочая зона

Закрытая рабочая зона, построенная и эксплуатируемая (и оборудованная соответствующими системами фильтрации и устройствами подготовки воздуха) таким образом, чтобы сократить проникновение, образование и накопление загрязняющих веществ до заданного уровня. Контролируемая рабочая зона может также использоваться для защиты окружающей среды от обрабатываемых в ней материалов, например, вакцин или цитотоксинов.

9.    Критическая зона

Часть контролируемой рабочей зоны, в которой открывают первичную упаковку и продукт подвергается воздействию окружающей среды. Загрязнение частицами и микроорганизмами следует сократить до уровней, соответствующих предполагаемому использованию.

10.  Перекрестное загрязнение

Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.


11.  Протокол отклонения

Протокол отклонения – это протокол о любом отклонении от стандартных процедур и документации, которое происходит во время процесса приготовления, и о последующих мерах по устранению недостатков.

12.  Препарат, приготовленный по индивидуальному рецепту

Продукт, который используется сразу после приготовления и не хранится на складе.

13.  Срок годности

Окончание периода годности, в некодированной форме, после чего лекарственное средство нельзя использовать. Указывается также как «использовать до…».

14.  Готовая продукция

Лекарственные средства, прошедшие все этапы технологического процесса, включая окончательную упаковку.

15.  Медицинские учреждения

Учреждения, поставляющие лекарственные средства своим пациентам в соответствии с национальным законодательством.

16.  Промежуточный продукт

Частично обработанный продукт, который должен пройти дальнейшие стадии приготовления.

17.  Срок годности при использовании

Окончание периода применения, во время которого лекарственный препарат может быть принят или применен после вскрытия упаковки, соответственно, после изъятия из упаковки первой дозы лекарственного препарата.

18.  Упаковка

Все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.

Примечание: Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.

19.  Упаковочный материал

Любой материал, применяемый для упаковывания исходного материала, промежуточного или готового продукта, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.

20.  Приготовление

Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой материалов и продуктов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств. Примечание: Простое обеспечение лекарственными средствами в соответствии с утвержденными инструкциями и без необходимости в фармацевтических технических знаниях, когда лекарственные средства приготовляются для непосредственного применения (например, растворение порошка для немедленного применения в соответствии с инструкциями на листке-вкладыше разрешенного средства), обычно не считается приготовлением.

21.  Обработка

Часть приготовления лекарственного средства, включая дозированную форму.


22.  Производство

Часть приготовления. Производство включает в себя все процессы и операции приготовления лекарственного средства, от приемки и обработки исходных материалов до упаковки и получения готового продукта.

23.  Контролер технологических операций

Лицо, отвечающее за надзор, должны находиться на участке, где осуществляется производство. Это лицо должно знать, что будет производиться, и обеспечить выполнение технологического процесса предписанным образом.

24.  Лекарственные средства немедленного применения

Лекарственные средства, которые следует применять сразу после приготовления и которые нельзя хранить.

25.  Фармацевтический изолятор

Защитное устройство, в котором используется барьерная технология для обеспечения замкнутого, контролируемого рабочего места.

26.  Аттестация

Систематические и документированные данные анализа рисков, показывающие, что помещения или оборудование работают надлежащим образом, подходят для намеченной цели и действительно дают ожидаемые результаты.

27.  Карантин

Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

28.  Должностное лицо, ответственное за выпуск

Лицо, которое дает разрешение на выпуск лекарственных средств. Этим лицом может быть уполномоченное лицо.

29.  Ответственное лицо

Лицо, которое окончательно отвечает за все аспекты приготовления лекарственных средств, включая выпуск этих препаратов. Это лицо должно обладать достаточными научно-техническими знаниями и опытом, чтобы выполнять эту задачу.

30.  Оценка рисков

Состоит из идентификации опасностей и анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей. Оценки рисков для качества начинаются с описания четко определенной проблемы или вопроса риска. После четкого определения рассматриваемого риска будет легче определить соответствующее средство управления риском и виды информации, которые необходимы для рассмотрения данного риска. В качестве помощи в четком определении риска (рисков) с целью оценки риска часто могут оказаться полезными три основных вопроса:

1.     Что может идти не так?

2.     Какова вероятность того, что это будет идти не так?

3.     Каковы последствия (серьезность последствий)?

31.  Собственный аудит

Оценка, предпринимаемая под ответственностью самой организации, для того чтобы контролировать действительность системы обеспечения качества и соответствие данному руководству. Этот аудит может проводить уполномоченное компетентное лицо (лица) из организации, или аудит может проводиться с помощью специалистов со стороны.


32.  Спецификации

См. раздел 4.

33.  Исходный материал

Вещество, используемое для приготовления лекарственного средства, кроме упаковочного материала.

34.  Запасной препарат

Продукт, который приготовляется про запас и готов для выдачи.

35.  Передаточное устройство

Стационарное или съемное устройство, которое дает возможность передавать материал в контейнер или фармацевтический изолятор и извлекать его из контейнера или фармацевтического изолятора, не подвергая воздействию окружающей среды.

36.  Валидация

Систематические и документированные данные, основанные на анализе рисков и соответствующие GMP, свидетельствующие о том, что определенный процесс действительно обеспечивает воспроизводимость требуемых результатов.

37.  Сеанс работы

Определенный период, когда имеющиеся данные указывают на сохранение соответствующих рабочих условий.


1.    Система обеспечения качества

1.1   Принципы

Для того чтобы обеспечить здравоохранение, лекарственные средства должны быть высокого качества, безопасными и эффективными. Они должны быть приготовлены таким образом, чтобы подходить для намеченной цели и чтобы их качество точно соответствовало определенным требованиям. Для надежного достижения этой цели необходима тщательно разработанная и надлежащим образом внедренная система обеспечения качества, включающая в себя принципы надлежащей практики приготовления, описанные в настоящем Руководстве. Эту систему следует документировать и контролировать ее эффективность.

1.2   Обеспечение качества

1.  Обеспечение качества представляет собой совокупность организационных структур, созданных с целью обеспечения качества лекарственных препаратов, требуемого для предполагаемого их применения. Необходимо регулярно оценивать эффективность и пригодность системы обеспечения качества.

2. Система обеспечения качества обеспечивает, чтобы:

a.     Лекарственные средства разрабатывались и приготовлялись в соответствии с современным состоянием знаний.

b.    Производственные операции и операции контроля были четко определены и осуществлялись в соответствии с принципами надлежащей практики приготовления.

c.     Лекарственные средства поставлялись только в том случае, если они точно обработаны, проверены и хранятся в соответствии с определенными процедурами и выпускаются в реализацию соответствующим компетентным лицом (т.е. ответственным лицом или должностным лицом, ответственным за выпуск).

d.    Принимались достаточные меры для обеспечения того, чтобы лекарственные средства выпускались, хранились и содержались таким образом, чтобы можно было обеспечить требуемое качество на протяжении всего срока годности или срок годности при использовании.

e.     Имелась в наличии и поддерживалась система документирования.

1.3   Надлежащая практика приготовления лекарственных средств

1. Надлежащая практика приготовления – это часть системы обеспечения качества, которая обеспечивает согласованное приготовление лекарственных средств в соответствии с определенными стандартами качества.

2. Для того чтобы приготовить лекарственные средства однородного качества, необходимо выполнять следующие основные требования:

a.     Персонал должен быть квалифицированным и подготовленным в соответствии со своими функциями. Должны быть четко определены ответственности и полномочия.

b.     Помещения и оборудование должны подходить своей намеченной цели.

c.     Все процессы обеспечения качества должны получить оценку в отношении их пригодности, и они должны быть описаны соответствующими инструкциями и процедурами.


d.     Процессы, связанные с приготовлением лекарственных средств, должны выполняться в соответствии с принципами надлежащей практики приготовления, описанными в настоящем Руководстве. Протоколы должны показывать, что все требуемые стадии были выполнены. Документация должна демонстрировать полную историю приготовления лекарственного средства.

e.     Необходимо оценить качество приготовленных лекарственных средств. Эту оценку следует оформить документально. Она включает в себя:

•   обзор документации по приготовлению;

•   сравнение результатов испытаний, результатов анализа окружающей среды и спецификаций (в соответствующих случаях);

•   оценку любых отклонений.

f.     Лекарственные средства выпускаются только после подтверждения соответствующим компетентным лицом (т.е. ответственным лицом или должностным лицом, ответственным за выпуск), что они удовлетворяют всем указанным требованиям.

g.     Лекарственные средства, исходные и упаковочные материалы следует обрабатывать и хранить таким образом, чтобы их качество сохранялось на протяжении всего срока годности. Рекламации на продукцию анализируются, необходимо установить причину дефектов качества, принять соответствующие меры против неправильного приготовления и против повторного возникновения дефектов.

1.4    Контроль качества

Контроль качества – это часть надлежащей практики приготовления, касающаяся отбора проб, спецификаций и испытаний, а также процедур организации, документирования и выпуска, обеспечивающих фактическое проведение необходимых и соответствующих испытаний и не допускающих выхода исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных и готовых продуктов, если их качество не удовлетворяет установленным требованиям.

2.    Персонал

2.1   Принципы

Создание и поддержание удовлетворительной системы обеспечения качества и надлежащее приготовление лекарственных препаратов зависят от персонала. В связи с этим для выполнения всех задач необходимо иметь достаточный и компетентный персонал. Отдельные обязанности должны быть понятны для работников и соответствующим образом задокументированы. Весь Персонал должен понимать принципы надлежащей практики приготовления и систему обеспечения качества. Персонал должен проходить первичное и систематическое последующее обучение, которое должно включать в себя также инструкции по необходимой гигиене.

2.2   Общие требования

1.  Ответственное лицо отвечает за качество приготовленных лекарственных средств и за соответствие этим инструкциям. Соответствующим компетентным лицам (например, должностному лицу, ответственному за выпуск, контролеру производства) могут вменяться особые обязанности. При отсутствии ответственного лица назначается его заместитель.


2. Учреждение, в котором осуществляется приготовление лекарственных средств, должно иметь достаточное число компетентных работников для полного и соответствующего контроля покупки, хранения, производства, контроля и выпуска лекарственных средств.

3. Уровень компетенции персонала будет зависеть от обязанностей и требований действий, выполняемых организацией.

4. Учреждение, в котором осуществляется приготовление лекарственных средств, должно иметь организационную схему, в которой указана структура организационной отчетности.

5. Обязанности и ответственность всего персонала, в том числе всех заместителей, должны быть определены в описании работ.

2.3   Подготовка и систематическое обучение

1. Новые работники должны получать начальную и систематическую последующую подготовку во всех областях, необходимую для выполнения своих обязанностей.

2. Систематическое обучение персонала должно оформляться документально и происходить в учреждении и за его пределами.

2.4   Гигиена

1.  Должны быть инструкции по гигиене и соответствующей одежде персонала. Персонал должен получить соответствующую подготовку. Одежда должна соответствовать выполняемым работам.

2.  Риск загрязнения продукта персоналом следует свести к минимуму соответствующими методами. Работники должны уведомлять контролера производства об инфекционных заболеваниях и открытых ран на незащищенных участках тела. Контролер производства принимает решение о допуске соответствующего лица к работам на участке приготовления или о конкретных мерах предосторожности, которые необходимо принять, чтобы избежать загрязнения продукта. Если невозможно обеспечить соответствующую защиту, работник не допускается к операциям приготовления.

3.  Необходимо гарантировать отсутствие риска загрязнения, как для персонала, так и для продукции. На участке приготовления запрещается прием пищи, питье и курение.

4.  Необходимо принять соответствующие меры предосторожности, чтобы предотвратить загрязнение продукта через прямой контакт с оператором. Необходимо принять дополнительные меры предосторожности (например, санитарную обработку рук, ношение перчаток и т.д.) для лекарственных средств, характеризующихся повышенным риском микробиологического загрязнения.


3.    Помещения и оборудование

3.1   Принципы

Помещения и оборудование должны подходить для предполагаемых работ, и они не должны представлять опасности для качества препаратов.

3.2   Общие требования

1.  Необходимо надлежащим образом проектировать, строить, эксплуатировать, обслуживать и модернизировать помещения и оборудование, обеспечивая их пригодность намеченным операциям и сводя к минимуму риск ошибок. Производительность должна быть достаточной для обеспечения логической последовательности выполняемых операций и соответствующее разделение этих операций.

2.  Для того чтобы сократить риск загрязнения – например, в результате перекрестного загрязнения или накопления пыли и грязи – следует использовать надлежащим образом спроектированные помещения и оборудование, а также точные и соответствующие методы работы. Проект должен обеспечивать тщательную очистку. Следует принять особые меры предосторожности при отборе образцов или при очистке оборудования и (при необходимости) его дезинфекции после ремонта или технического обслуживания.

3. Следует принять соответствующие меры против попадания насекомых и других животных (борьба с паразитами, насекомыми и другими животными).

4. Сами операции промывки и очистки не должны быть источником загрязнения.

5. Доступ к участкам производства, хранения и контроля качества должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

6.  Следует определить и при необходимости контролировать условия окружающей среды (температура, влажность, освещение) во время производства, контроля качества и хранения (включая хранение в холодильниках). Результаты контроля следует оформлять документально, анализировать и хранить. Если условия выходят за установленные пределы, следует предпринять соответствующие корректирующие действия.

7. Все участки следует поддерживать в чистоте, порядке и хорошей освещенности.

3.3   Производственные зоны

1. Производственные зоны должны обеспечивать достаточную изоляцию от других действий.

2.  Следует рассмотреть вопрос отделения зон для специальных дозированных форм (например, сухие и мокрые производственные помещения). Если невозможно отделить зоны для специальных дозированных форм, необходимо выполнить анализ рисков (с документальным оформлением результатов) и принять соответствующие меры, прежде чем обрабатывать различные дозированные формы в одно время.

3.  Необходимо предусмотреть специальные помещения для опасных продуктов, например, цитостатиков, пенициллинов, биологических агентов, радиофармацевтических препаратов, лекарственных средств из крови. В исключительных случаях можно применить принцип организации производства по принципу отдельных циклов работы при условии, что приняты определенные меры предосторожности и выполнена необходимая оценка рисков.


4. Материалы и продукцию следует хранить и обрабатывать таким образом, чтобы свести к минимуму риск перепутывания различных продуктов или их ингредиентов, чтобы избежать перекрестного загрязнения и чтобы сократить риск пропуска или неправильного выполнения технологической стадии.

5. Зоны взвешивания и отбора образцов должны быть в достаточной степени отделены от других зон приготовления, чтобы избежать перекрестного загрязнения.

3.4   Складские зоны

1.  Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы можно было упорядоченным образом хранить материалы и продукты различных категорий. Это могут быть такие категории: исходные и упаковочные материалы, промежуточные и готовые продукты, продукты в карантине, выпущенные, отклоненные, возвращенные или отозванные продукты.

2. Исходные и упаковочные материалы обычно должны храниться за пределами производственных зон, если они не изолированы в достаточной степени.

3. Материалы и продукты, находящиеся в карантине, отклоненные, возвращенные или отозванные продукты должны храниться в изолированных зонах и должны быть соответствующим образом маркированы.

4.  Следует определить и контролировать условия хранения (например, температуру, относительную влажность), необходимые для предотвращения неблагоприятного влияния на качество материалов или продуктов. Необходим достаточный контроль, чтобы поддерживать все участки соответствующей складской зоны в указанных условиях. Складские зоны должны быть оснащены записывающими или другими контрольными устройствами, отмечающими нарушения установленных условий, чтобы можно было оценить состояние соблюдения спецификаций и принять соответствующие меры.

3.5   Зоны контроля качества

Как правило, действия по контролю качества должны выполняться в специальной зоне. Если это нельзя сделать, необходимо принять меры, чтобы избежать ошибок и загрязнения.

3.6   Вспомогательные зоны

1. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.

2.  Туалеты, помещения для переодевания и хранения одежды, душевые должны иметь удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.


3.7    Оборудование

1. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования для приготовления лекарственных средств должны соответствовать его назначению.

2.  Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность тщательной его очистки. Оборудование следует хранить в чистом и сухом помещении.

3.  Измерительное, взвешивающее и контрольное оборудование должно иметь требуемую точность. Оно должно быть калибровано и проверено, чтобы убедиться в надлежащем функционировании. Через определенные интервалы времени следует выполнять повторную калибровку.

4. Неисправное оборудование должно быть по возможности изъято из производственной зоны и участка контроля качества или, по крайней мере, четко обозначено как вышедшее из строя.

4.    Документация

4.1   Принципы

Правильно составленная документация в бумажном или электронном виде является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы приготовления конкретного лекарственного средства.

4.2   Общие требования

1. Необходимо документально оформить данные, касающиеся качества, в том числе результаты оценки рисков.

2. В понятие документации входит следующее:

a.      Спецификации

Спецификации составляются, утверждаются и датируются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию; при необходимости составляются спецификации на полуфабрикаты и нерасфасованную продукцию.

b.      Инструкции, касающиеся продукции

Должны быть инструкции по обработке, упаковке, контролю качества и выпуску продукции для описания состава, указания всех используемых исходных и других материалов и определения всех операций обработки и упаковки, а также испытаний контроля качества и выпуска.

c.      Протоколы

Документы по обработке, упаковке и контролю качества, в которых зарегистрированы соответствующие данные о качестве, полученные в процессе приготовления лекарственного средства.


d.      Общие процедуры и дополнительная документация

Инструкции по выполнению стандартных операций и другие данные, касающиеся процесса приготовления и качества лекарственного средства. Это, например, описание получения товаров, отбора образцов, контрольных образцов приготовленных продуктов, испытания, выпуска, калибровки, очистки, дезинфекции, выполнения гигиенических процедур, подготовки персонала и работы оборудования.

3. Все спецификации, инструкции и процедуры должны быть утверждены, подписаны и датированы ответственным лицом или лицом, назначенным ответственным лицом.

4.  Все письменные документы должны быть читабельными, четкими, однозначными и свежими. Электронные записи должны быть достаточно защищены от несанкционированного внесения изменений и от потери данных. Необходимо обеспечить читабельность электронных данных в течение всего периода хранения.

5. Совокупность этих документов должна обеспечивать полную прослеживаемость процесса приготовления лекарственного средства.

6.  Любое изменение, внесенное в документ, должно быть подписано и датировано. Это изменение не должно препятствовать чтению оригинальной информации. Должна быть четко указана причина внесения изменения. Такие же меры должны приниматься к электронным записям.

7.  Протоколы должны храниться в течение достаточного периода времени в соответствии с требованиями национального законодательства. В любом случае протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности соответствующего готового продукта. Процедуры и инструкции по приготовлению лекарственных средств (включая рецепты) должны храниться не менее пяти лет после их использования.

4.3   Документация для лекарственных средств, приготовленных по индивидуальному рецепту

1.  Для лекарственных средств, приготовленных по индивидуальному рецепту, как минимум, необходимо указать название, действие и срок годности. Следует использовать утвержденные исходные материалы. Должна быть соответствующая документация.

2.  Рецепт может представлять собой инструкции по обработке и упаковке. Если специальная инструкция отсутствует, должна быть общая инструкция по каждому типу приготовления, например, по приготовлению капсул, мазей и т.д.

3.  Необходимо хранить протокол, в котором описаны основные стадии обработки и упаковки, в том числе фамилия лица, ответственного за каждую такую стадию. Этот протокол должен соответствовать положениям раздела 4.4.3 (в соответствующих случаях).

4.4   Документация для лекарственных средств, приготовляемых регулярно или про запас

1.  Для лекарственных средств, которые описываются в данном Руководстве, обычно не требуется регистрационное досье, утвержденное регулирующими органами. Поэтому необходимо иметь документацию по определенным лекарственным средствам (регистрационное досье), если лекарственные средства приготовляются по индивидуальному рецепту чаще или про запас. Сюда входят спецификации, инструкции и протоколы.


2. Для того чтобы определить спецификации, инструкции и процедуры для определенных лекарственных средств, перед приготовлением необходимо провести фармацевтический анализ терапевтического обоснования, данных о безопасности, токсичности, биофармацевтических аспектов, стабильности и разработки лекарственных средств.

3. Если лекарственное средство используется повторно или в течение длительных периодов, то в регистрационное досье должен входить также обзор лекарственного средства (например, данные испытания для контроля качества, данные о стабильности, данные валидации).

4.4.1    Спецификации

1. Должны быть утвержденные спецификации (например, ссылки на Фармакопею) для исходных и упаковочных материалов, а также для промежуточных и готовых продуктов.

2. Спецификации на исходные материалы и, в соответствующих случаях, на упаковочные материалы должны включать в себя следующие данные:

a.    Название (в том числе ссылку на Фармакопею в соответствующих случаях)

b.    Описание

c.    Процедуры отбора образцов и испытания со ссылками

d.    Количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов

e.    В соответствующих случаях, требования к хранению и мерам предосторожности

f.    Срок годности

3.  Спецификации на промежуточные или готовые продукты должны включать в себя:

a.    Название

b.    Описание дозированной формы и действия

c.    Состав

d.    Данные об упаковке

e.    Инструкцию по отбору проб и проведению испытаний или ссылки на соответствующие процедуры

f.    Количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов

g.    Условия хранения, микробиологические требования и все особые меры предосторожности при обращении с препаратом (при необходимости);

h.    Срок годности

4.4.2    Инструкции

Технологические инструкции

1.  Технологические инструкции должны включать в себя:

a.    Название продукта

b.    Описание дозированной формы и действия


c.    Размер серии

d.    Вид и количество используемых исходных материалов

e.    Ожидаемый выход промежуточного или готового продукта

f.    Подробные инструкции для технологических стадий

g.    Инструкции по всем видам технологического контроля с указанием допустимых пределов

h.    Условия хранения и меры предосторожности (также для промежуточных продуктов), при необходимости

Инструкции по упаковке

2.  Инструкции по упаковке должны включать в себя:

a.    Название продукта

b.    Дозированную форму и действие

c.    Размер упаковки

d.    Текст на этикетке или основная этикетка

e.    Список всех необходимых упаковочных материалов, в том числе тип, спецификация, размер и количество

f.    Подробные инструкции для стадий упаковки

g.    Инструкции по всем видам внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов

h.    Условия хранения и меры предосторожности (также для промежуточных продуктов), при необходимости

4.4.3 Протоколы

Протоколы производства и упаковки

1.  Протоколы производства и упаковки должны включать в себя:

a.    Качественные и количественные данные обо всех используемых материалах, такие как номер серии используемого материала или другие ссылки, чтобы можно было определить соответствующие документы, касающиеся качества (например, продукт, номер анализа, номер сертификата)

b.    Идентификационные данные продукта (в том числе номер серии и состав препарата) и дату приготовления

c.    Информацию обо всех операциях и наблюдениях, такую как документация по очистке, уборке технологической линии, взвешиванию, выходе на промежуточных стадиях, показаниям контрольно-измерительных приборов и результатам вычислений, а также по отбору проб

d.    Протоколы внутрипроизводственного контроля определенной серии и протоколы полученных результатов

e.    Фамилии и инициалы или подпись операторов, отвечающих за важные технологические стадии и контроль

f.    Любые отклонения от утвержденных технологических инструкций

g.    Выход готового продукта

h.    Образец используемой этикетки

i.     Материальный баланс этикеток

j.     При необходимости, фамилию больного или его идентификационные данные


2.  Технологические протоколы должны пройти окончательную проверку и ответственное лицо или должностное лицо, ответственное за выпуск, должно их утвердить, поставить дату и подписать.

Протоколы контроля качества

3.  Протоколы контроля качества должны включать в себя:

a.    Название продукта

b.    Дозированную форму и действие

c.    Номер серии

d.    Производитель или поставщик

e.    Метод испытания; любые отклонения от этого метода должны быть обоснованы

f.    Результаты испытания; при необходимости, сертификат анализа от производителя или поставщика, с датой проведения испытания

g.    Срок годности исходного материала

h.    Дата проведения испытания

i.     фамилия и инициалы лица, проводившего испытание

j.     Решение о выпуске или отклонении, с указанием фамилии и инициалов ответственного лица или должностного лица, ответственное за выпуск

4.5    Общие процедуры и дополнительная документация

1.  Должны быть письменные процедуры, в частности для:

a.    Получения, отбора проб и выпуска исходных и упаковочных материалов

b.    Выпуска и отклонения промежуточных и готовых продуктов, включая срочный выпуск

c.    Отзыва готовых продуктов

d.    Калибровки и аттестации оборудования (например, автоклавов, стерилизаторов сухим теплом, термометров, весов, оборудования для определения температуры плавления)

e.    Валидации процессов

f.    Очистки, дезинфекции и технического обслуживания оборудования (например, оборудования для деминерализации воды, дистилляционного оборудования, холодильника) и помещений

g.    Подготовки персонала (например, в отношении принятия санитарно-гигиенических мер)

h.    Эксплуатации оборудования (при необходимости)

i.     Процедур мониторинга, включая определение тенденций развития

j.     Процедуры действий, предпринимаемых в случае отклонений и рекламаций

k.    Собственных аудитов

2.  Необходимо протоколировать выполнение этих действий, например, в документации на серию, на специальном бланке или в журнале.


5.    Производство

5.1   Принципы

Производственные операции должны гарантировать требуемое качество и должны выполняться и контролироваться компетентными людьми.

5.2   Общие требования

1. Производственные операции должен выполнять квалифицированный персонал.

2.  Перед использованием исходные материалы необходимо утвердить. Идентичность, массу и объем всех исходных материалов необходимо проверить независимым образом; эту проверку выполняет второе лицо или компьютеризованная система, прошедшая валидации. (например, проверка штрих-кодов).

3. За исключением приготовления для отдельных больных, производственные операции должны выполняться на основе инструкций, в которых все соответствующие процессы определены детально.

4. Чтобы избежать перепутывания, следует принять все необходимые технические и организационные меры.

5. Необходимо протоколировать выполняемые технологические стадии.

6. Оборудование и материалы, используемые для всех операций, должны быть пригодными для намеченной цели.

7. Продукты и материалы должны быть защищены от бактериального и другого загрязнения на всех стадиях приготовления.

8.  Все продукты должны быть идентифицированы в любой момент во время приготовления. Этикетки или обозначения на первичной упаковке и оборудовании должны быть четкими и однозначными.

9. В любой момент во время приготовления рабочий статус (например, уборка, работа) помещений и оборудования должен быть виден.

5.3   Предотвращение перекрестного загрязнения

Чтобы избежать перекрестного загрязнения, следует принять все необходимые технические и организационные меры.

5.4   Оценка риска и демонстрация пригодности продукции

1.  Потенциал риска нанесения вреда здоровью в случае недостатков (например, дефектов качества) различается в зависимости от типа продукта. Следовательно, соответствующее компетентное лицо должно оценить и задокументировать потенциал риска. Основное влияние на потенциал риска оказывает:


a)  Вероятность возникновения ошибки.

Примеры соответствующих факторов риска:

• низкая концентрация нерастворенного активного ингредиента (риск неправильной дозировки из-за неоднородности);

• высокая чувствительность к размножению микроорганизмов;

• более длительные периоды хранения или использования (риск химического разложения или размножения микроорганизмов);

• тип помещения, в котором осуществляется приготовление продукта (риск загрязнения в случае неконтролируемой рабочей среды);

• несоответствующий рабочий метод (риск перепутывания или загрязнения).

b)  Вероятность обнаружения возможной ошибки.

Примеры соответствующих факторов риска:

•     отсутствие механизмов контроля, например, мониторинга, внутрипроизводственного и заключительного контроля (риск необнаружения ошибок или дефектов).

c)  Последствия возможных ошибок (риск для здоровья).

Примеры соответствующих факторов риска:

• масштаб операции (риск воздействия на большее число больных из-за длительного использования);

• вид приготовленного продукта и способ введения, например, стерильные препараты, приготовленные для внутривенного введения (риск систематических последствий микробиологического загрязнения).

Другую информацию о выполнении оценок рисков см. в Руководстве ICH Q9 (управления рисками для качества).

2. Необходимо принять меры для адекватного рассмотрения потенциала определенного риска, чтобы гарантировать требуемое качество.

3. Необходимость демонстрации соответствия принимаемых мер зависит от потенциала определенного риска; эту необходимость следует оценить.

4.  Если будет необходимо продемонстрировать пригодность, следует провести соответствующие аттестации и валидации. Принципы аттестации и валидации описаны в Приложении 15 к документу PIC/S PE 009. Если один и тот же процесс применяется к серии продуктов (например, асептическое наполнение сопоставимых отдельных препаратов), то в принципах валидации может предусматриваться выполнение одного исследования для «наихудшего случая» с учетом соответствующих критериев для всех родственных продуктов. Эта практика называется «бракеражем»

5. Соответствующее компетентное лицо должно оценить влияние изменений в аттестованных помещениях и оборудовании, влияние изменений в составе или качестве исходных материалов и влияние изменений в валидированных процессах на качество, На основании этих оценок принимается решение о необходимости и степени повторной аттестации или валидации, прежде чем произвести изменение.

6.  Пригодность имеющихся валидаций необходимо проверять через соответствующие интервалы согласно заранее определенной процедуре. Если валидация уже непригодна – например, из-за ряда мелких изменений, которые по отдельности не играют существенной роли, но вместе становятся значимыми – процесс необходимо подвергнуть повторной валидации.


5.5   Исходные материалы

1. Исходные материалы, используемые для приготовления лекарственных средств, должны соответствовать определенным спецификациям.

2.  Исходные материалы должны храниться в оригинальной первичной упаковке. В случае переноса в другие контейнеры они должны быть чистыми и маркированными, с указанием всей информации, касающейся серии. В этом отношении качество должно гарантироваться в течение всего периода использования. Смешивание различных серий запрещено.

3. Для исходных материалов должна быть указана дата первого вскрытия упаковки вместе со сроком годности при использовании.

4. Просроченный или устарелый исходный материал следует уничтожить, а его утилизацию оформить документально.

5.6   Технологические операции

1.  Перед началом любой технологической операции следует обеспечить (и документально оформить), чтобы рабочая зона и оборудование были чистыми и свободными от любых исходных материалов и продуктов, которые не требуются для текущей операции, и чтобы все оборудование функционировало удовлетворительным образом. Необходимо сообщать начальству о возможных проблемах.

2. Промежуточные продукты должны храниться в соответствующих условиях и однозначно маркироваться.

3.  Материалы, которые не требуются для производства, обычно следует уничтожать. Их следует возвращать на склад только после тщательной верификации. Следует вести и сохранять протоколы.

5.7   Упаковочный материал

1.  Упаковочный материал можно использовать только в том случае, если он подходит для определенной цели. В частности, не должно быть риска, что контейнеры или системы закупоривания будут отрицательно влиять на лекарственные средства. В соответствующих случаях используемый упаковочный материал должен позволять провести противомикробную обработку и обеспечить достаточную защиту от внешнего воздействия и возможного загрязнения.

2   Этикетки должны соответствовать национальному законодательству; обычно они содержат следующую информацию:

a.  Название продукта

b.  Дозированная форма

c.  Активная фармацевтическая субстанция (субстанции) и количество (количества)

d.  Содержимое (количество, например, граммы, количество таблеток и т.п.)

e.  Номер серии

f.  Срок годности и, при необходимости, срок годности после вскрытия упаковки или приготовления лекарственной формы для непосредственного использования

g.  Производитель


3.  Просроченный или устарелый упаковочный материал следует уничтожить, а его утилизацию оформить документально.

5.8   Операции по упаковке

1. Первичная упаковка перед началом операции наполнения должна быть чистой.

2.  Чтобы исключить перепутывание или неправильную маркировку, маркировка должна производиться сразу после наполнения и укупоривания. В противном случае, следует обеспечить достаточную защиту.

5.9   Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукты

1. Отклоненные материалы и продукты должны иметь маркировку и храниться в отдельных зонах.

2.  Повторная обработка и повторное использование несоответствующих продуктов допускается только в виде исключения и с разрешения ответственного лица. Все эти операции должны выполняться в соответствии с письменными процедурами с оформлением протоколов. Должна проводиться оценка рисков с анализом возможных последствий для качества и срока годности продукта, а также требования каких-либо дополнительных испытаний.

3. Ответственное лицо или должностное лицо, ответственное за выпуск, принимает решение о выпуске повторно обработанных или повторно использованных продуктов после оценки соответствующей документации (и результатов дополнительных испытаний).

4.  Реализованные продукты, которые были возвращены и вышли из-под контроля учреждения, которое приготовляет лекарственные средства, должны быть уничтожены, кроме случая, когда нет сомнений в качестве этих продуктов. В исключительных случаях можно рассмотреть возможность повторной обработки или повторного использования этих продуктов только после тщательного анализа под ответственностью ответственного лица или должностного лица, ответственного за выпуск, в соответствии с письменной процедурой. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск. Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.

6.    Контроль качества

6.1    Принципы

1. Контроль качества обеспечивает удовлетворение всем требованиям в отношении качества.

2. В частности, контроль качества обеспечивает выполнение необходимых испытаний и выпуск продукции только в том случае, когда она удовлетворяет требованиям качества.

3. При определении степени, в которой выполняются испытания в рамках контроля качества, следует учитывать информацию о стабильности и физические свойства, и это определение следует производить на основе оценки рисков (ср. с Разделом 5.4).


4.  Операции контроля качества и выпуска должны быть независимыми от операций приготовления.

6.2   Общие требования

1. Оборудование должно подходить своей намеченной цели.

2. Все операции должны выполняться в соответствии с определенными процедурами с оформлением протоколов.

3. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности исходных материалов или готового продукта в зависимости от того, какой срок больше.

6.3   Отбор проб

1. Пробы, взятые для анализа, должны представлять репрезентативную выборку испытуемого материала.

2. Если готовые продукты подлежат аналитическому контролю, то необходимо хранить соответствующее количество аналитических контрольных образцов в течение соответствующего периода времени после истечения срока годности.

6.4   Проведение испытаний

Испытания исходных материалов

1.  Требования к качеству и испытания должны соответствовать применяемой Фармакопеи. Если в Фармакопеи отсутствует соответствующая монография, можно применять другие Фармакопеи. В противном случае следует использовать фармацевтические справочники или отраслевые стандарты, утвержденные компетентным органом. В случае отсутствия официально признанных стандартов необходимо разработать стандарт на основе местных исследований или специальной литературы. В последнем случае метод должен пройти валидацию.

2.  В оценке рисков для определения испытания исходных материалов следует принимать во внимание, что подтверждение идентичности содержимого каждой первичной упаковки играет первостепенную роль. В любом случае необходимо проверить этикетку и целостность каждой первичной упаковки. К сертификатам на партию следует обращаться только в том случае, когда была проверена надежность производителя или поставщика, выдавшего сертификат.

3.  Как правило, испытаниям не подвергаются выпущенные готовые продукты, используемые в качестве исходных материалов. Испытание готовых продуктов

4. В оценке рисков для определения испытания готовой продукции следует принимать во внимание свойства продукта, применение продукта, а также риски, связанные с его приготовлением.

5. Как правило, испытания на лекарственных средствах, приготовленных по индивидуальному рецепту, не проводятся.


Лабораторные реагенты, используемые для испытания

6.  Лабораторные реагенты, приготовленные про запас, необходимо маркировать, указывая дату приготовления и срок годности.

6.5    Выпуск

1.  Ответственное лицо несет окончательную ответственность за качество приготовленных и выпущенных лекарственных средств. Ответственность за выпуск можно передать другому компетентному лицу (например, должностному лицу, ответственному за выпуск).

2. Выпуск продукции должен включать в себя проверку того, что лекарственные средства соответствуют действительным спецификациям, и что они приготовлены в соответствии с действительными процедурами и с принципами надлежащей практики приготовления, описанными в настоящем Руководстве.

7.    Работа, выполняемая по договору

7.1    Принципы

1.  В зависимости от ситуации на месте и от национального законодательства, работа, выполняемая медицинским учреждением по договору, может включать в себя действия, которые непосредственно касаются приготовления лекарственного средства, такие как обработка, упаковка или контроль качества, а также услуги, которые не связаны непосредственно с приготовлением лекарственного средства, но которые, тем не менее, оказывают значительное влияние на качество приготовленного лекарственного средства, или на любые полученные результаты контроля качества. Такими услугами, которые часто выполняет по договору другой отдел или организация, могут быть:

a.     техническое обслуживание системы подготовки воздуха, систем водоснабжения или других вспомогательных систем

b.     техническое обслуживание основного оборудования, такого как изоляторы, шкафы с однонаправленным воздушным потоком, стерилизаторы, весы

c.     стерилизация компонентов и расходных материалов, таких как швабры, одежда, лотки

d.     услуги по мониторингу окружающей среды

e.     поставка микробиологических расходных материалов (например, седиментационных пластин

f.      обработка отходов

g.     борьба с паразитами, насекомыми и другими животными

2. Любая работа, которая может оказать влияние на качество приготовленных продуктов и выполнение которой поручено по договору третьей стороне, должна оформляться письменным техническим соглашением.

3.  В экстренных случаях отдельное лекарственное средство, приготовленное по индивидуальному рецепту, может быть получено без письменного договора.  Это допускается только в виде исключения.


7.2   Общие требования

1. В техническом соглашении (договоре) об уровне обслуживания должны быть указаны подробные данные о выполняемой работе, технические условия, которые необходимо выполнить, и ответственность каждой стороны.

2. Договор должен быть утвержден и подписан исполнителем (т.е. подрядчиком - третьей стороной) и ответственным лицом заказчика.

7.3   Заказчик

1. В договоре заказчик должен точно указать, какой требуется уровень обслуживания и в соответствии с какими техническими условиями.

2.  Заказчик должен убедиться в компетентности исполнителя и – при необходимости – в том, что он имеет разрешение на выполнение услуги. Объем аудита исполнителей следует определить на основе оценки рисков. В эту оценку рисков должны входить имеющиеся данные, свидетельствующие о том, что исполнитель соответствует условиям договора и юридическим требованиям (например, надлежащей практике приготовления лекарственных средств). Аудиты исполнителей должно проводить ответственное лицо или кто-либо, назначенный ответственный лицом.

3.  Любые протоколы, составленные исполнителем, в которых подытожены результаты или выполненные работы, должны быть официально рассмотрены и утверждены заказчиком как соответствующие требуемым техническим условиям. Это рассмотрение и официальное утверждение должно быть подробно определено в процедурах системы обеспечения качества, а в процедурах должно быть указано, кто уполномочен выполнять рассмотрение и утверждение этих протоколов.

7.4   Исполнитель

1. Все работы должны выполняться в соответствии с договором.

2. О любых услугах или результатах, не соответствующих требуемым техническим условиям, следует сообщать ответственному лицу со стороны заказчика.

3.  Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения каких-либо работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна таким же образом, как и в случае первоначальных отношений между заказчиком и исполнителем.

8.    Рекламации и отзыв продукции

8.1    Принципы

Все ошибки, дефекты, рекламации и другие признаки проблем с качеством должны тщательно рассматриваться в соответствии с письменной процедурой. Чтобы иметь возможность быстро и эффективно отозвать готовую продукцию с серьезными дефектами, необходимо разработать соответствующую процедуру.


8.2   Проблемы с качеством

1.  Необходимо исследовать ошибки, дефекты, рекламации и другие признаки проблем с качеством. Необходимо принять соответствующие меры по обеспечению выполнения эффективных действий по устранению проблем. Необходимо в письменной форме документировать источник и содержание дефектов, принятых мер по устранению и выполненный испытаний, и добавить эту информацию в протокол приготовления лекарственного средства.

2. После получения сообщения о дефекте продукта следует проверить, не затронуты ли другие продукты, и прекратить поставку, пока проблема не будет полностью изучена.

8.3   Отзывы продукции

1. Если дефекты потенциально опасны для здоровья, необходимо немедленно отозвать продукцию и безотлагательно информировать об этом компетентный орган.

2. Должна быть письменная процедура отзыва продукции.

3.  Отозванная продукция должна иметь маркировку и храниться в отдельных зонах. Необходимо обеспечить невозможность поставки этой продукции по ошибке.

4.  Необходимо документировать ход отзыва продукции. Должен быть издан окончательный отчет, содержащий материальный баланс между количеством поставленной и отозванной продукции. Этот отчет следует хранить в течение пяти лет, если национальные правила не требуют иного срока хранения.

9.    Собственные аудиты

9.1    Принципы

1. С целью проверки соответствия принципам надлежащей практики приготовления лекарственных средств, необходимо через регулярные интервалы времени исследовать систему обеспечения качества, в том числе вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по рассмотрению рекламаций и работ, выполняемых по договору.

2. Необходимо разработать программу собственных аудитов с учетом вида и сложности выполняемых операций; в эту программу должен также входить план ежегодного собственного аудита с протоколами и данными, свидетельствующими о принятии соответствующих корректирующих мер.

3. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенными компетентными лицами из штата компании.


ПРИЛОЖЕНИЕ 1

РУКОВОДСТВО ПО СТАНДАРТАМ, НЕОБХОДИМЫМ ДЛЯ СТЕРИЛЬНОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Введение

1.      Стерильное производство лекарственных средств включает в себя:

•    приготовление препаратов, подлежащих финишной стерилизации;

•    асептическое приготовление препаратов.

2.    Это Приложение представляет собой дополнение к основной части настоящего Руководства и определяет дополнительные правила приготовления стерильных лекарственных средств. В разделах этого Приложения вначале упоминаются правила, которые действительны для всех видов стерильных препаратов, указанных выше, а затем – при необходимости – в подразделах приведены специальные инструкции, которые применяются только к одной категории продукции.

3.    Стерильные препараты считаются продуктами высокой категории риска, вследствие, например:

•    повышенной вероятности микробиологического загрязнения препаратов, приготовленных в неконтролируемых средах;

•    более высоких уровней бактериальных контаминантов в неконтролируемых средах;

•    повышенной вероятности генерализованной инфекции, связанной с препаратами, приготовленными в неконтролируемых средах;

•    повышенного риска ошибок с назначением лекарственных средств при приготовлении инъекций без фармацевтического надзора.

Приготовление должно осуществляться в хорошо контролируемых средах с помощью устоявшихся процедур в соответствии с системой обеспечения качества. Это значительно снижает риск, связанный с этими препаратами.

4.      Примеры более специфичных факторов риска для отдельных видов препаратов:

Цитотоксические и радиофармацевтические препараты: высокий уровень опасности для оператора, который занимается приготовлением препарата, и высокий риск ошибок приготовления.

Растворы для полного парентерального питания: могут быть очень сложными в зависимости от состав и количества добавок; кроме того, существует высокая степень риска бактериального загрязнения и ошибок приготовления.

Эпидуральные растворы и растворы для кардиоплегии: высокая степень риска бактериального загрязнения.

Инфузионные и амбулаторные устройства (например, аппарат для ингаляционного наркоза, управляемый пациентом): риск бактериального загрязнения; некоторые препараты могут вводиться в течение значительных периодов времени при температурах, близких температуре тела во время введения; техническая сложность также представляет риск.


Инфузии, шприцы и мешки для хранения жидкостей Риск ошибок приготовления и бактериального загрязнения. Некоторые растворы могут стимулировать размножение бактерий и/или грибков. Некоторые растворы могут вводиться в течение длительного периода времени.

Орошение (кроме промывания глаз): длительность применения.

Препараты для глаз – неконсервированные и консервированные: риск размножения микроорганизмов; сложность; риск ошибки приготовления.

Другие (например, биопрепараты, фактор VIII): необходимо дать оценку на основе отдельного препарата.

РАЗДЕЛ 1

Персонал

5.    Ответственное лицо должно обладать соответствующими знаниями и текущим практическим и теоретическим опытом в приготовлении стерильных препаратов, а также соответствующую подготовку в микробиологии.

6.    Все стерильное приготовление должно выполняться персоналом, прошедшим соответствующую подготовку. Контролеры операций стерильного приготовления должны обладать соответствующими знаниями; их назначает письменным распоряжением ответственное лицо.

7.    Весь персонал, работающий в стерильном производстве, должен полностью осознавать возможные последствия любого отклонения от валидированных процедур для целостности препарата и для здоровья больного. Необходимо предусмотреть регулярные напоминания о критическом характере процесса.

8.    Прежде чем приступать к стерильной работе, весь Персонал должен пройти соответствующую подготовку и получить оценку своих знаний. В частности, персонал, занятый приготовлением радиофармацевтических препаратов, должен пройти соответствующую подготовку по национальному законодательству, касающемуся правил работы с источниками ионизирующего излучения.

9.    Весь Персонал должен пройти подготовку, которая обеспечит его:

a)      соответствующими знаниями надлежащей производственной практики и надлежащей практики приготовления лекарственных средств;

b)      знаниями местной практики, в том числе охраны труда и обеспечения безопасности;

c)      необходимыми навыками работы в стерильном производстве;

d)      знаниями в области фармацевтической микробиологии;

e)      практическими знаниями об отделе, препаратах и предоставляемых услугах.

10.    Необходимо проводить регулярную перепроверку знаний каждого работника в отношении стерильных операций; при необходимости, следует обеспечить инспектирование и переподготовку.

Особые требования к операциям асептического приготовления:

11.    Руководящий Персонал отдела асептического приготовления должен знать технологию чистых помещений и устройств подготовки воздуха наряду с глубоким знанием характеристик всего оборудования в своем отделе, например, систем вентиляционных систем, расположения HEPA-фильтров, типа рабочей станции, конструкции изолятора и т.д.


12.    Персонал, занятый в асептическом производстве, должен обладать специальными знаниями и навыками в методах асептического производства. Асептические методы должны периодически оцениваться путем выполнения моделируемого наполнения средами (ср. с Разделом 4). Обоснование частоты таких периодических оценок необходимо оформить документально. Это осуществляется путем регулярного наблюдения за методом асептического производства, чтобы убедиться в том, что оператор может приготовить дозированные формы точно и безопасно.

РАЗДЕЛ 2

Помещения и оборудование

13.    Помещения должны располагаться в такой среде, которая при условии соблюдения всех мер защиты производства представляет минимальный риск загрязнения материалов или препаратов. В случае приготовления цитостатических средств и радиофармацевтических препаратов необходимо также принять меры по защите оператора от обрабатываемых материалов.

Чистые зоны для приготовления стерильной продукции подразделяются на 4 категории (A, B, C и D) в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды (ср. с Разделом 6). Уровень классификации помещений должен определяться в соответствии с выполняемыми операциями и приготовляемыми препаратами.

Соответственно, для каждого чистого помещения или группы чистых помещений необходимо определить условия «в работе» (установка функционирует в заданном рабочем режиме с определенным числом работающего персонала) и условия «покоя» (вся установка с производственным оборудованием, но без персонала, т.е. не обслуживаемая). Для того чтобы получить заданные условия, необходимо определить соответствующую фильтрацию воздуха (финишные HEPA-фильтры для категорий A, B и C) и достаточное число воздухообменов (ср. с Разделом 6). Для того чтобы получить условия «в работе», эти зоны должны быть спроектированы таким образом, чтобы можно было получить условия «покоя» после короткого периода «очистки» 15 – 20 мин (рекомендуемое значение) после окончания выполнения операций.

14. Стерильное приготовление должно осуществляться в специальных чистых зонах, оснащенных воздушными шлюзами для входа персонала, доставки материалов и оборудования. Комнаты для переодевания должны иметь воздушные шлюзы.

15. Необходимо уделить особое внимание расположению и использованию раковин в связи с тем, что они могут быть причиной микробиологического загрязнения. В помещениях для приготовления препаратов и на выходе комнат для переодевания не должно быть раковин и рукомойников. Если же они находятся на соседних участках, то необходимо регулярно проводить их проверку и дезинфекцию.

16. Для всего оборудования, используемого в обработке, должны быть разработаны и внедрены стандартные операционные процедуры.

17. В соответствующих случаях необходимо регулярно калибровать оборудование и проверять точность приборов для измерения объема.

Особые требования к приготовлению препаратов, подлежащих финишной стерилизации

18. Подготовка компонентов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы сократить риск загрязнения микроорганизмами и частицами. При повышенном риске микробиологического загрязнения (например, когда продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или обычно готовится в открытых емкостях) приготовление следует проводить в окружающей среде типа С.


Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.

При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно, или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде, по крайней мере, типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа С.

В таблице 2.1 приведены примеры операций (выполняемых в зонах различного типа) для препаратов, подлежащих финишной стерилизации.

Таблица 2,1

Тип

Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации

A

Наполнение продуктами, когда их нельзя подвергать риску загрязнения

C

Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктами.

D

Приготовление растворов и компонентов для последующего наполнения

Особые требования к операциям асептического приготовления:

19. Операции с компонентами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А.

Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С; если же фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А.

Операции с асептически приготовленными продуктами (открытые и закрытые процедуры) должны проводиться в среде типа А в шкафу с однонаправленным воздушный потоком или в фармацевтическом изоляторе с повышенным внутренним давлением. В помещении должно быть повышенное давление (в идеальном случае 10 – 15 Па) и воздушным потоком в направлении окружающих зон более низкого класса, чтобы защитить продукт от загрязнения.

В таблице 2,2 приведены примеры операций (выполняемых в зонах различного типа) для асептического приготовления.


Таблица 2,2

Тип

Примеры операций для асептического приготовления

A

Асептическое приготовление и наполнение

C

Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D

Операции с компонентами после мойки

20.    Приготовление при отрицательном давлении, защищающее оператора и окружающую среду от загрязнения, должно использоваться только для приготовления опасных лекарственных форм (например, цитотоксических лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов и меченых препаратов крови), вместе с соответствующими мерами предосторожности против загрязнения лекарственного средства (например, соответствующее качество воздуха в окружающих помещениях, системы воздушных шлюзов с повышенным давлением).

Шкафы с однонаправленным воздушным потоком не подходят для приготовления опасных лекарственных средств. Для этого нужно использовать шкафы для биологически опасных веществ с вертикальным воздушным потоком, идущим вертикально из кабинета и не в направлении оператора.

21.    Поскольку отсутствует финишная стерилизация асептических препаратов, то микробиологическая среда, в которой их приготовляют, имеет исключительно важное значение. Поэтому эту среду необходимо контролировать, и доступ в нее может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Если отсутствует соответствующее обоснование, то окружающая среда для шкафов с однонаправленным воздушным потоком и шкафов для биологически опасных веществ должна удовлетворять требованиям типа В, а для фармацевтических изоляторов – типа D.

Любое обоснование для окружающей среды более низкого класса должно основываться на документально оформленной оценке риска, которую нужно выполнять очень тщательно. В такой оценке риска можно учитывать, среди прочих, такие возможные факторы:

•    время между приготовлением и использованием;

•    использование закрытой системы (см. глоссарий);

•    характер и состав препарата.

В таблице 2.3 представлен обзор рекомендованных минимальных типов среды.

Таблица 2,3

 

Рабочая среда

Окружающая среда

шкафы с однонаправленным воздушным потоком / шкафы для биологически опасных веществ

Тип А

Тип В

Изоляторы

Тип А

Тип D

22.    Для того чтобы свести к минимуму риск перекрестного загрязнения, необходимо использовать специальные помещения. Необходимо обеспечить помещения для опасных препаратов, например, цитостатических средств, биологических агентов, радиофармацевтических препаратов и препаратов крови. В исключительных случаях допускается принцип разделения циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой валидации.


Одежда

23.    Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу рабочей зоны. Одежду нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.

В зонах, используемых для обработки препаратов крови, радиофармацевтических препаратов и живых вирусов, следует носить специальную одежду.

Ниже приведено описание одежды, предназначенной для зон различных типов:

- Тип D: головной убор должен закрывать волосы, руки, в соответствующих случаях борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.

- Тип С: головной убор должен закрывать волосы, руки, в соответствующих случаях борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.

- Тип A/B: Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); края головного убора должны быть убраны под воротник костюма; следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель. Следует носить соответствующие стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

24.    Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной (стерилизованной или соответствующим образом обработанной) одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.

Особые требования к операциям асептического приготовления:

25.    Необходимо визуально проверять, что одежда находится в хорошем состоянии, и что швы непроницаемы. Необходимо предусмотреть периодическую проверку наличия частиц и биологического загрязнения (контактные пластины) (ср. с Разделом 6). Обоснование частоты таких периодических проверок необходимо оформить документально.

Частота стирки одежды должна быть соответствующей для выполняемых операций, а для зон типа С и В следует использовать биоцидную стирку или облучение гамма-лучами, соответственно.

Уборка

26.    В чистых зонах необходимо регулярно проводить уборку в соответствии с документально оформленной и утвержденной процедурой. Все работники, выполняющие уборку, должны пройти документально оформленную подготовку, включая изучение соответствующих элементов GMP, и их знания следует оценить, прежде чем допустить к самостоятельной работе.


27. Для того чтобы свести к минимуму микробиологическое загрязнение, необходимо использовать и хранить специальное оборудование. Насадки швабр необходимо утилизировать или повторно стерилизовать после каждой уборки.

28. Чистящие и стерилизующие средства должны быть свободными от микроорганизмов, а те средства, которые используются в зонах типа А и В, должны быть стерильными и свободными от спор.

29. Необходимо регулярно проверять эффективность уборки путем микробиологического отбора проб с поверхностей, например, контактных пластин или смывов.

30. Для сокращения загрязнения спорообразующими микроорганизмами следует предусмотреть периодическое использование спорицидных чистящих средств.

31. Для устранения загрязнения зон, в которых обрабатываются препараты крови или вирусы, следует использовать вироцидные чистящие средства.

32. Для стерильных спиртовых аэрозолей и других материалов, вносимых в чистые зоны, необходимо определить срок годности при использовании.

РАЗДЕЛ 3

Документация

Общие вопросы

33. Общие правила GMP, касающиеся документации должны применяться ко всем системам обеспечения качества, связанным со стерильной обработкой.

Технологические инструкции и протоколы

34. Необходимо использовать и утверждать перед использованием отдельные технологические инструкции и протоколы из соответствующим образом утвержденного основного формата. Они должны быть достаточно подробными, чтобы обеспечивать прослеживаемость исходных материалов и компонентов для определения аудиторского следа продукта.

35. Заполненные технологические протоколы должны храниться в течение достаточного периода времени в соответствии с требованиями национального законодательства. В любом случае протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности соответствующего готового продукта. Процедуры и инструкции по приготовлению лекарственных средств (включая рецепты) должны храниться не менее пяти лет после их использования.

36. Технологические инструкции и протоколы различаются для разных учреждений, и их следует разрабатывать таким образом, чтобы избежать ошибок при копировании. Технологические инструкции и протоколы можно объединять в один документ (операционные листы). Технологическая документация должна удовлетворять требованиям, приведенным в Разделе 4.4 основной части настоящего Руководства.

РАЗДЕЛ 4

Стерильная обработка

37.    Все ступени, связанные с манипуляциями, в стерильном процессе должны контролироваться в соответствии со всесторонними стандартными операционными процедурами, чтобы обеспечить выход из процесса стерильного продукта требуемого качества.


38. Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Следует проводить валидацию любого нового процесса. Результаты валидации должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.

39. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Европейской Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором.

40. Следует избегать приготовления различных продуктов с различными составами на одной рабочей станции в одно время. Прежде чем приступить к следующей операции, необходимо очистить линию, т.е. убрать весь материал из зоны, чтобы предотвратить перекрестное загрязнение и перепутывание. Если во время одного рабочего цикла приготовляется ряд подобных продуктов для группы больных (например, различные концентрации цитотоксического препарата), необходимо принять особые меры предосторожности, чтобы избежать ошибок.

41. Если в помещении находится больше одной рабочей станции, необходимо выполнить и документально оформить оценку рисков и принять соответствующие меры, прежде чем обрабатывать одновременно различные продукты.

Приготовление препаратов, подлежащих финишной стерилизации

42. На всех стадиях приготовления следует предусматривать меры по сведению к минимуму загрязнения.

43. Микробное загрязнение исходных материалов должно быть минимальным.

44. Использование в чистых зонах материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.

45. В соответствующих случаях следует принимать меры по сведению к минимуму загрязнения готового продукта частицами.

46. При работе с различными компонентами, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.

Стерилизация влажным теплом

47. Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы. Эти протоколы должны утверждаться и входить составной частью в процедуру выпуска готовой продукции.

48. Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки. Необходимо проводить начальную валидацию, а затем регулярную последующую валидацию, в соответствии с риском, а также при каждом внесении значительных изменений в оборудование или процесс.

49. Необходимо установить схемы загрузки, прошедшие валидацию. Для обеспечения согласованной упаковки загрузок рекомендуется использовать фотографии и подробные чертежи.

50. В каждом цикле стерилизации необходимо регистрировать температуру и давление и периодически сверять эти значения с таблицами водяного пара. Необходимо контролировать независимые датчики температуры и давления на автоклаве, записывать в журнал их показания в середине цикла и сравнивать значения с показаниями на диаграммной ленте самописца.


51. В циклах с пористой загрузкой необходимо часто проводить испытания на удаление воздуха и на утечку.

52. Там, где ожидается контакт с критическими поверхностями, следует использовать чистый пар. Необходимо периодически проводить испытания на качество пара, в том числе испытание на перегрев, определение значения сухости и испытания для некондесируемых газов.

53. Необходимо использовать термоиндикаторы, чтобы определять, выполнена ли стерилизация загрузки (чтобы избежать перепутывания с нестерильным продуктом).

Асептическая обработка

54.    Асептический процесс содержит следующие основные элементы:

a) Поддержание целостности зоны асептической обработки и уход за рабочей станцией и ее средой.

b) Обращение с исходными материалами и их приготовление, в частности, все процессы дезинфекции.

c) Ввод материалов в зону обработки.

d) Стандартные методы асептической обработки, в том числе предотвращение контакта с критическими поверхностями, точное позиционирование материалов в однонаправленном воздушном потоке, использование определенных частей оборудования и регулярная санитарная обработка перчаток.

e) Разделение и поток материалов, чтобы предотвратить случайное перекрестное загрязнение или перепутывание рецептов или продуктов.

f)  Удаление продукта и отходов из зоны обработки.

g) Вся асептическая обработка должна осуществляться компетентным персоналом, получившим от уполномоченного лица разрешение на выполнение своей работы.

h)    Число людей, присутствующих в помещении, необходимо свести к минимуму (однако, во время операций наполнения средами в помещении должно находиться максимально допустимое число людей, чтобы представлять условия наихудшего случая).

i)     В зоны типа А или В допускаются только стерильные материалы, например, седиментационные пластины, смывы и чистящие материалы. Нестерильные растворы продукта необходимо фильтровать через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или меньше), прежде чем вносить их в зоны типа А или В. Если это невозможно, необходимо принять соответствующие меры по устранению загрязнения.

55.    Необходимо проводить начальную валидацию процесса, используя бульоны или подобные питательные среды, чтобы моделировать асептическую процедуру (наполнение средами), а затем регулярную последующую валидацию, в соответствии с риском, а также при каждом внесении значительных изменений в оборудование или процесс. Испытание с имитацией процесса должно как можно ближе отражать стандартные асептические процедуры (т.е. манипуляции, которые обычно выполняются) и включать в себя все критические стадии технологического процесса. При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации.


56. Флаконы для наполнения средами необходимо выдерживать в термостате при соответствующей температуре, периодически переворачивая контейнеры, чтобы обеспечить контакт со всеми поверхностями. Дальнейшие инструкции приведены в документе PIC/S PI 007. Необходимо тщательно исследовать каждый случай загрязнения, даже тогда, когда нет подозрения о нарушении целостности контейнера.

57. Любое вмешательство в процесс приготовления должно быть отмечено в документах серии продукции. Должны быть принципы вмешательства, в которых определяются утвержденные вмешательства, которые моделируются во время наполнения средами.

58. Следует обосновать срок годности при использовании любого нерасфасованного раствора, используемого в качестве ингредиента (например, мешок для парентеральной инфузии или флакон с цитотоксическим агентом). Любые контейнеры с неконсервированными продуктами, используемыми в качестве исходных материалов, нельзя использовать по прошествии 24 ч после первого открытия. Они все время должны быть защищены от загрязнения или ухудшения свойств.

59. Стерильные расходные компоненты, такие как фильтры, иглы, пробирки и т.п., нельзя использовать после одного рабочего цикла; их следует удалять в конце каждого дня или цикла.

60. Если наполняется много контейнеров, необходимо на каждой серии проводить испытания на целостность фильтров и принять меры, чтобы фильтрующая способность фильтра не была превышена продуктами с высокой биологической нагрузкой или из-за фильтрации чрезмерно больших объемов. Фильтр должен быть совместим с продуктом.

61. Перенос материалов на рабочую станцию типа А, как правило, осуществляется с использованием дезинфекции, а не стерилизации и, следовательно, для этого процесса необходимо иметь письменную стандартную операционную процедуру, прошедшую валидацию. Необходимо провести валидацию этого метода путем практических исследований, результаты которых продемонстрируют эффективное удаление жизнеспособных микроорганизмов со всех поверхностей. Для санитарной обработки более эффективным считается опрыскивание и вытирание, чем простое опрыскивание.

62. Вместо опрыскивания многих отдельных компонентов в зоне типа А (например, упаковок шприцев) рекомендуется приобрести нерасфасованные облученные гамма-лучами или стерилизованные компоненты в двойной/тройной упаковке.

63. Процедура очистки должна также эффективно удалять остатки продукта с поверхностей рабочей станции.

РАЗДЕЛ 5

Контроль качества

64. Прежде чем использовать исходные материалы, компоненты и упаковочные материалы, все они должны пройти визуальный контроль, чтобы убедиться в соответствии требуемой спецификации.

65. Если сами исходные материалы представляют собой лицензированные лекарственные средства, то обычно нет необходимости в их испытаниях перед использованием, однако, определенные испытания могут потребоваться для некоторых материалов, таких как радиофармацевтические препараты.

66. В случае приготовления продукта для одного больного предполагается, что не потребуются испытания конечного продукта, за исключением радиофармацевтических препаратов, когда радиоактивность измеряется в каждой дозе.


67. Степень, в которой проводятся физические, химические и микробиологические испытания контроля качества, должна определяться на основе оценки рисков (ср. с Разделом 5.4 основной части настоящего Руководства) и должна удовлетворять требованиям, приведенным в Разделе 6 основной части настоящего Руководства.

68. Образцы для физического, химического и микробиологического анализа можно получить из:

a)    неиспользованных продуктов;

b)    дополнительных образцов, которые были специально приготовлены;

c)    образца полуфабриката, взятого в конце процедуры составления, перед заключительной укупоркой и перед выгрузкой из критической зоны.

69. Нет необходимости проводить микробиологический анализ на каждой серии. В качестве альтернативы можно использовать программу микробиологического анализа продуктов, полученных в течение определенного периода времени, или регулярную программу наполнения средами (т.е. процесс валидации с помощью бульона).

70. Любой случай размножения микроорганизмов необходимо исследовать и оформить документально в протоколе отклонения.

71. Отбор проб окончательной первичной упаковки после завершения приготовления и перед выпуском может представлять угрозу для герметичности продукта и, следовательно, не рекомендуется. Однако, первичные упаковки, герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат стопроцентной проверке на герметичность.

72. Лаборатория, выполняющая испытания, должна быть хорошо знакома с техническими основами и требованиями к стерильному приготовлению, и должна иметь прошедшие валидацию методы анализа продуктов и проб. Ответственное лицо должно обеспечить, чтобы лаборатория, выполняющая испытания, обладала всесторонними знаниями в области микробиологии, и чтобы системы обеспечения качества проходили регулярный контроль. Необходимо регулярно проводить аудит испытательных средств, находящихся за пределами лаборатории.

73. Методы анализа должны проходить соответствующую валидацию с указанием стабильности.

РАЗДЕЛ 6

Мониторинг

74. Кроме моделирования наполнения средами (ср. с Разделом 4), осуществляется мониторинг с целью получения подтверждения о том, что процесс, операторы и оборудование работают контролируемым образом. Мониторинг состоит из аттестационных мер (классификация «в состоянии покоя») и мониторинга окружающей среды используемого оборудования (мониторинг окружающей среды «в эксплуатируемом состоянии»). Для фармацевтических областей применения основным критерием, по которому оцениваются стерильные помещения, должен быть риск микробиологического загрязнения продукта. Однако из-за неточности и изменчивости, связанных с методами микробиологическими испытаниями, рекомендуется дополнять микробиологический контроль окружающей среды более практичным физическим мониторингом.

75. Степень, в которой осуществляется мониторинг, должна определяться и основываться на оценке рисков (ср. с Разделом 5.4 основной части настоящего Руководства). В данном разделе приведены рекомендации по периодичности мониторинга. Процедуры на месте всегда нужно обосновывать, и они могут отличаться от этих рекомендаций.


Кроме факторов риска, указанных в Разделе 5.4 основной части настоящего Руководства, следующие обстоятельства могут требовать более частого мониторинга (т.е. более частого по сравнению с периодичностью, рекомендованной в данном разделе):

•    обнаруженные отклонения (например, результаты мониторинга, выходящие за пределы спецификации);

•    изменения;

•    вмешательство в окружающую среду (например, строительные работы);

•    повышенная рабочая нагрузка (необходимо наблюдать за большим числом операций).

Возможные обстоятельства, которые могут оправдать снижение периодичности мониторинга (т.е. реже, чем рекомендуется в данном разделе), включают в себя следующее:

•    использование закрытых систем во время приготовления;

•    немедленное использование приготовленных продуктов;

•    финишная стерилизация продуктов;

•    снижение рабочей нагрузки (необходимо наблюдать за меньшим числом операций).

76.    Необходимо представить всему соответствующему персоналу письменный отчет с данными испытаний, с указанием значения результатов и рекомендованными мерами; полные данные необходимо хранить для будущего рассмотрения.

Классификация «в состоянии покоя»

77.    Ответственное лицо должно оценить все зоны, связанные со стерильным процессом приготовления на соответствие надлежащему типу чистого помещения в состоянии без персонала:

a) при вводе в эксплуатацию;

b) после внесения изменений или выполнения процедур технического обслуживания, в соответствующих случаях;

c) в плановом порядке с согласованной периодичностью.

78.    Классификационные испытания

Рекомендуемая периодичность для классификационных испытаний (таблица 6.1)

Шкафы с однонаправленным воздушным потоком (LFC) / шкафы для биологически опасных веществ (BSC):

 

Количество частиц

Раз в год

Количество воздухобменов в помещении в час

Раз в год

Скорости потоков воздуха на рабочих станциях

Раз в год

Проверки целостности HEPA-фильтров

Раз в год

Изоляторы:

 

Функциональные испытания аварийной сигнализации изолятора

Раз в год

Испытание изолятора на утечку

Раз в год

Проверки целостности HEPA-фильтров

Раз в год

Мониторинг окружающей среды «в эксплуатируемом состоянии»

79.    Регулярный мониторинг окружающей среды, процесса и готовой продукции является важной частью обеспечения качества все стерильных приготовленных продуктов. Имеются стандарты и руководства для многих физических и микробиологических аспектов (ср. руководства PIC/S и ЕС по GMP для промышленного производства). Ответственное лицо и основной Персонал должны руководствоваться этими документами и понимать изложенные в них положения, обращая особое внимание на разделы, связанные со стерильной обработкой.


80. Особое внимание следует уделить получению значимых результатов, тенденциям мониторинга и созданию «внутренних» стандартов и пределов действий. Необходимо не просто записывать информацию, а активно и осознано оценивать ее.

81. Каждое подразделение должно иметь программу периодических испытаний (например, раз в цикл, в день, в неделю, в месяц, в квартал, в год) со всеми результатами, оформленными документально и сохраненными для инспектирования. В качестве руководства в таблицах 6.2 и 6.3 показаны рекомендованная периодичность физического и микробиологического мониторинга. Оптимальная периодичность испытаний зависит от отдельных подразделений и выполняемых операций. Программа мониторинга должна подтвердить, что окружающая среда удовлетворяет требованиям соответствующего стандарта. Эта программа не заменяет бдительность операторов в обеспечении точного функционирования всего оборудования.

82. Физический мониторинг

Рекомендуемая периодичность физического мониторинга (таблица 6.2)

Шкафы с однонаправленным воздушным потоком (LFC) / шкафы для биологически опасных веществ (BSC):

 

Разности давлений между помещениями

Перед началом работы, обычно раз в день

Разности давлений на HEPA-фильтрах (рабочая станция)

Перед началом работы, обычно раз в день

Количество частиц

Раз в квартал в эксплуатируемом состоянии

Изоляторы;

 

Разности давлений на HEPA-фильтрах

Перед началом работы, обычно раз в день

Герметичность перчаток изолятора

Визуальная проверка раз в цикл

Испытание на удержание давления изолятора (с прикрепленными перчатками)

Раз в неделю


83.       Микробиологический контроль

Рекомендуемая периодичность микробиологического мониторинга (таблица 6.3)

 

Непосредственная рабочая среда (зона типа А)

Окружающая среда

Седиментационные пластины

Раз в рабочий цикл

Раз в неделю

Тампоны для пальцев перчаток

В конце каждого рабочего цикла

В конце каждого рабочего цикла

Пробы с поверхности (смывы или контактные пластины)

Раз в неделю

Раз в месяц

Активные пробы воздуха

Раз в квартал

Раз в квартал

Следует помнить, что при отсутствии испытаний конечной продукции микробиологический мониторинг играет исключительно важную роль в подтверждении маловероятности загрязнения продукта. Многие продукты используются, прежде чем будут известны какие-либо микробиологические результаты, связанные с их приготовлением. Первым признаком наличия загрязнения на рабочей станции может быть появление у больного гипертермии или сепсиса. Частый мониторинг и немедленное сообщение результатов ответственному лицу должно помочь в устранении этой возможности.

Временные границы для мониторинга

84.    Результаты микробиологических испытаний требуют весьма тщательного анализа, чтобы выявить все базовые тенденции. Относительная неточность используемых методов и низкие уровни загрязнения затрудняют интерпретацию. Необходимо установить предупредительные или аварийные уровни; они находятся в рекомендуемых пределах (таблицы 6.4 и 6.5), которые основываются на требованиях, приведенных в Приложении 1 руководств PIC/S и ЕС по GMP для промышленного производства и в стандарте EN/ISO14644. При превышении предупредительных пределов в отдельных случаях не требуется принимать какие-либо меры, кроме проверки систем контроля. Однако следует проверить частоту, при которой были превышены эти пределы, и эта частота должна быть низкой. В случае высокой частоты или восходящей тенденции следует принять меры по устранению проблемы.


85.      Физический мониторинг

Пределы для физического мониторинга контролируемых зон и устройств (таблица 6.4)

Тип

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем

Количество воздухобменов в час

Скорость воздушного потока (м/с ±20 %)

Разность давления относительно соседнего помещения более низкого класса (Па)

 

состояний покоя

в эксплуатируемом состоянии

     
 

0,5 мкм

5,0 мкм

0,5 мкм

5,0 мкм

     

A

3 520

20

3 520

20

N/A

0,45 HLF 0,30 VLF

N/A LFC >15 изолятор

B

3 520

29

352 000

2 900

>20

N/A

>10

C

352 000

2 900

3 5200 000

29 000

>20

N/A

>10

D

3 520 000

29 000

не определено

не определено

>10

N/A

>10

Примечания:

N/A = не применяется

LFC = шкаф с однонаправленным воздушным потоком

HLF = горизонтальный однонаправленный воздушный поток

VLF = вертикальный однонаправленный воздушный поток

Для целей классификации в зонах типа А необходимо взять минимальный объем пробы 1 м3 в каждом месте отбора проб. Благодаря этому на процесс классификации не будут оказывать неблагоприятного влияния ложные отсчеты, связанные с электронным шумом, рассеянным световым излучением и т.п. Для типа А классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 4.8 по предельному размеру частиц ≥ 5.0 мкм. Для типа B классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 5 по обоим рассматриваемым размерам частиц. Для типа С классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 7 и ISO 8, соответственно. Для типа D классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 8. Для целей классификации методология EN/ISO 14644-1 определяет минимальное количество мест для взятия проб и размер пробы, на основе предела размера самой крупной частицы для этого класса и метода анализа собранных данных.

Для целей классификации следует использовать портативные счетчики частиц с короткой трубкой для проб, так как в удаленные системы отбора проб с длинными трубками характеризуются сравнительно высокой скоростью потери частиц размером ≥ 5.0 мкм. В системах однонаправленного воздушного потока следует использовать изокинетические головки для проб.

Мониторинг «в эксплуатируемом состоянии» может проводиться во время обычных операций, моделируемых операций или во время наполнения средами, когда для этого требуется моделирование наихудшего случая. В EN ISO 14644-2 приведена информация о выполнении испытаний для демонстрирования постоянного соответствия установленной классификации чистоты.


86.       Микробиологический контроль

Рекомендуемые пределы для микробиологического мониторинга чистых зон в эксплуатируемом состоянии

(Таблица 6.5)

 

Рекомендуемые пределы бактериального загрязнения (a)

Тип

Проба воздуха, КОЕ/м3

Седиментационные пластины, диаметр 90 мм (КОЕ/4 ч) b)

Контактные пластины, диаметр 90 мм (КОЕ/пластина)

Отпечаток перчатки, 5 пальцев (КОЕ/перчатка)

A

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

Примечания:

(a)     Указаны средние значения.

(b)     Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее
4 ч, в этом случае предельные значения следует соответствующим образом сократить.


ПРИЛОЖЕНИЕ 2

РУКОВОДСТВО ПО СТАНДАРТАМ, НЕОБХОДИМЫМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ

Введение

1. Это Приложение представляет собой дополнение к основной части настоящего Руководства и определяет общие правила приготовления нестерильных жидкостей, кремов и мазей. Если производятся только первичные упаковки для немедленного использования, то можно сократить некоторые требования, приведенные ниже.

Принцип

2. Жидкости, кремы и мази могут быть особенно восприимчивыми к бактериальному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.

Помещения и оборудование

3.       Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.

4.       Производственные зоны нельзя использовать для других операций.

5.       Необходимо принять меры по снижению риска загрязнения; это могут быть следующие меры:

a) использование специальной одежды и головных уборов;

b)       если используются открытые процедуры, рекомендуется использовать местную фильтрацию воздуха и перчатки;

c) безотлагательная очистка использованного оборудования;

d)       промывка оборудования, которое контактирует с продуктом, водой соответствующей чистоты (можно использовать очищенную воду или бутылочную воду для инъекций или орошения не позже, чем через 24 ч после открытия);

e) обеспечить удаление остатков чистящих и дезинфицирующих средств (например, гипохлоритов);

f) проверить чистоту и сухость оборудования перед хранением;

g)       аккуратное хранение очищенного оборудования;

h)       все материалы, вносимые в производственную зону, должны быть чистыми;

i)  дезинфекция спиртом критических поверхностей перед использованием;

j)  проверка контейнеров и крышек на чистоту и сухость перед использованием;

k)       нельзя повторно использовать упаковку конечного продукта;

l)  швабры и ткани не должны выделять волокна, их необходимо каждый день подвергать санитарной обработке в случае повторного использования, и их нельзя использовать для уборки других зон;

m)     в случае одновременного выполнения в производственной зоне нескольких операций необходимо обеспечить соответствующее разделение, чтобы предотвратить перекрестное загрязнение и перепутывание; необходимо выполнить оценку рисков;


n)       рекомендуется использовать специальное оборудование для сильнодействующих веществ, пенициллинов, цефалоспоринов, сенсибилизаторов, цитотоксинов, эктопаразитицидов и других веществ, которые представляют опасность или трудность в очистке. Эти материалы необходимо идентифицировать и выполнить оценку рисков.

6.       Конструкция и расположение резервуаров, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в которых могут накапливаться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов.

7.       По возможности, не рекомендуется использовать оборудование из стекла. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали. В случае использования стеклянного оборудования необходимо проверить его на наличие повреждений до и после использования.

Производство

8. Следует задавать требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечивать контроль выполнения этих требований.

При этом нужно руководствоваться «Примечанием к руководству по качеству воды для фармацевтического применения», изданного Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMEA), и соблюдать фармакологические требования.

В случае использования соответствующим образом сертифицированной бутылочной воды для инъекций или орошения нет необходимости в выполнении микробиологических или химических испытаний. Для планового мониторинга систем водоснабжения необходимо периодически (как правило, в неделю) записывать результаты общих испытаний, такие как биологическая нагрузка (общее количество жизнеспособных микроорганизмов в воздухе), электропроводность, общее содержание органического углерода или сопоставимые параметры. Периодически (как правило, раз в 3 месяца) следует выполнять определенный химический анализ. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по валидированной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.

9.       В помещениях, где содержатся открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картона или открытого необработанного дерева).

10.    Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность смесей, суспензий и т.п. Процессы смешивания и наполнения могут требовать валидации, необходимо записывать время и скорость смешивания. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.


11.    Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения. Рекомендуется как можно быстрее упаковывать продукт (в тот же день).

12.    Степень, в которой выполняются физические, химические и микробиологические испытания контроля качества, должна определяться и основываться на оценке рисков (ср. с Разделом 5.4 основной части настоящего Руководства). По возможности пробы готовой продукции перед выпуском необходимо проверить визуально.

13.    Необходимо установить и обосновать срок годности («использовать до…») для неоткрытого продукта. После открытия первичной упаковки, возможно, понадобится указать срок годности при использовании.


Справочные материалы

(1)   PIC/S Guide PE 009: Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products

      _ http://www.picscheme.org

(2)   Eudralex Volume 4 - Medicinal Products for Human and Veterinary Use: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice

_

(3)   ICH Guideline Q9: Quality Risk Management, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Geneva _ http://www.ich.org

(4)   EN/ISO 14644: Clean rooms and associated controlled environments, European Committee for Standardization (CEN), Brussels _ http://www.cen.eu

(5)   Alison M. Beaney (Editor): Quality Assurance of Aseptic Preparation Services, 4th Edition, London: Pharmaceutical Press, 2006 _ http://www.pharmpress.com

(6)   Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), London

_ http://www.emea.europa.eu

История редакций

Дата

Номер версии

Причины пересмотра

1 апреля 2008 г.

PE 010-2

Исправление опечатки в пункте 54 Приложения 1.

     

Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100