Управление бизнесом
Маркетин
R&D
GLP
GCP
Проектирование (GEP)


GMP по разделам:
Персонал

Документация

Контроль качества
Аутсорсинговая деятельность
Самоинспекция
Логистика
GSP
GDP
GAMP
GPP
GACP
Терминология GMP
Экологический менеджмент
Forum
Ссылки
О проекте

Для содержимого этой страницы требуется более новая версия Adobe Flash Player.

Получить проигрыватель Adobe Flash Player




Стерилизация сухим жаром

Введение

Процессы стерилизации играют незаменимую роль в производстве стерильной продукции. С нарастающим объемом знаний из области поведения, воспроизводства, уничтожения и удаления микроорганизамов постепенно развиваются и процессы стерилизации, что приводит в последствии к усовершенствованию конструкции оборудования по стерилизации так, чтобы эффект стерилизации был действенным и воспроизводимым. Растут и требования по контролю процесса стерилизации как целого и постепенно наблюдается переход к полной автоматизации процедур стерилизации.

Европейские правила по правильной методике производства (GMP) в своем первом дополнении »Производство стерильных лекарственных препаратов» (1997 г.) приводят по процессам стерилизации:

·         каждый процесс стерилизации должен быть валидирован (узаконен) и регулярно ревалидирован (минимально 1 раз в году и после значительных изменений)

·         доказательство оправданности процесса стерилизации для данного продукта до внедерения в практику,

·         достижение условий стерилизации в каждой загрузке и равномерность воздействия стерилизации по всей загрузке,

·         эталон валидированной загрузки для каждого процесса стерилизации

·         биологические индикаторы считаются дополнительным методом мониторинга (необходимо предотвратить заражение),

·         необходимость различения простерилизованного материала и нестерилизованного материала (химические индикаторы),

·         регистрация стерилизации входит в состав отпуска серии,

·         нужно отдавать преимущество тепловой стерилиазции перед остальными типами стерилизации.

Для тепловой стерилизации европейские требования приводят следующие специфические требования:

·         нужно регистрировать зависимость температура/время в валидированной

позиции с помощью измерительного прибора, который не является

частью системы регулирования оборудования,

·         можно использовать химические и биологические индикаторы, которые, однако, не могут заменить физические замеры,

·         период собственно стерилизации начинается после полного прогрева всего стерилизуемого материала до требуемой температуры,

·         в ходе охлаждения нельзя допустить заражение стерилизуемого вещества (стерильный холодоноситель или полный контроль защитной оболочки),

Непосредственно по стерилизации сухим жаром приводят европейские правила следующие требования:

·         процесс стерилизации сухим жаром должен включать циркуляцию воздуха

внутри камеры и поддержание  положительного избыточного

давления для предотвращения проникновения нестерильного воздуха,

- любой подводимый воздух должен при стерилизации сухим паром

проходить через фильтры НЕРА,

·         составной частью валидации должны быть испытания нагрузкой с использованием эндотоксинов.

Процесс стерилизации сухим жаром

Каждый процесс можно разделить на три области, которые однозначно его определяют, т.е.:

1)  материалы

2)  оборудование

3)  процедуры

Для достаточного понимания любого процесса всегда поэтому ноебходимо провести анализ проведенных областей, исчерпывающим образом их описать и выверить с помощью валидации процесса.

1) Материалы

Стерилизация сухим жаром представляет собой второй наиболее часто используемый процесс для ликвидации микроорганизмов после процесса стерилизации паром. В отличие от стерилизации паром с помощью стерилизации сухим жаром можно также избавиться и от пирогенных веществ.

Передача тепла в стерилизованный материал происходит однако только по воздуху, поэтому процесс денатурации молекул (вероятный принцип умерщвления) более сложен в спорах микроорганизамов, чем при стерилизации паром. В этой связи стерилизация сухим жаром должна проходить при более высоких температурах около 160оС и выше. Процесс ликвидации пирогенных веществ проходит при температурах 230оС и выше,  при которых происходит пиролиз эндотоксинов. Поскольку воздух отличается как низким удельным теплом, так и плохой теплопроводностью,  для прогрева загрузки потребуется более длительное время, чем при стерилизации паром.

Стерилизация сухим жаром чаще всего используется для материалов, которые не могут подвергаться стерилизации паром по следующи  причинам:

·         мокрый жар вредит материалу

·         для дальнейшей переработки материал должен быть сухим

·         конструкция материала не позволяет проникновение пара

Наиболее типовой загрузкой для стерилизации сухим жаром является различная стеклотара для стерильных лекарственных препаратов. Кроме данной загрузки стерилизация сухим жаром используется для стерилизации разных металлических и стеклянных частей машин, металлических колпаков и подобных материалов, которые выдерживают высокие температуры.

В связи с тем, что нагрев загрузкы проходит медленно, может наблюдаться расслоение температуры в стерилизаторах. Такого явления можно избежать за счет равномерного контакта теплоносителя с загрузкой. В достижение этого необходимо, чтобы загрузка была равномерно упорядочена и обеспечила равномерный поток теплоносителя.

У стерилизаторов с загрузкой активной зоны можно проводить загрузку материала в камеру в трех разных состояниях:

·         без наружной тары

у такого состояния необходимо обеспечить:

·         подачу воздуха в камеру стерилизатора в ходе цикла стерилизации только через фильтры НЕРА

·         избыточное давление в камере стерилизатора по сравнению с нестерильной средой в течение всего цикла

·         выход простерилизованного материала в чистый объект класса А

·         с наружной рабочей тарой

У такого состояния необходимо обеспечить такие же условия, как у предыдущего, поскольку тара не играет роль защиты от нестерильной среды, она только облегчает работу с материалом. Примером такой тары могут служить различные металлические коробки.

·         с наружной тарой, которая предотвращает заражение материала

Такая наружная тара только в минимальной степени ухудшает теплопередачу, но при этом охраняет материал от воздействия нестерильной среды. То есть такая тара позволяет выход материала в нестерильной среде. Подобная тара пригодна для температур, которые используются для стерилизации, однако при температурах уничтожения пирогенных веществ происходит обычно поврежедние тары.

2) Оборудование

Типы оборудования по стерилизации горячим воздухом, которые применяются в фармацевтической промышленности:

·         стерилизатор с горячим воздухом с загрузкой активной зоны

(ниже по тексту- стерилизатор горячим воздухом)

·         туннель стерилизации горячим воздухом

·         туннель инфракрасной стерилизации

·         туннель стерилизации пламенем

Стерилизатор с горячим воздухом

Наиболее часто изпользуемый в фармацевтической промышленности стерилизатор для стерилизации сухим жаром. В нем главным образом проводится стерилизация или удаление пирогенных веществ, металлического инструмента и стекломатериала.

Стерилизаторы с горячим воздухом можно разделить на несколько основных типов:

·         стерилизатор без фильтра НЕРА

·         стерилизатор с фильтром НЕРА

Стерилизаторы с горячим воздухом без фильтра НЕРА в большинстве случает представляют собой малогабаритные стерилизаторы, в которые загружается небольшая загрузка, закрытый либо в еще одной упаковке.

Стерилизаторы с горячим воздухом и фильтром НЕРА  представляют собой в большинстве случаев крупногабаритные стерлизаторы продуктов, из которых стерилизованный материал выходит прямо в асептическую среду для дальнейшей переработки.

Главные части стерилизатора с горячим воздухом:

·         камера стерилизатора

·         изоляция стерилизатора

·         двери стерилизатора

·         система проветривания и фильтрации

·         блок управления стерилизатора

·         датчики управления и контроля

Туннель для стерилизации горячим воздухом

Туннель используется в основном для стерилизации и удаления пирогенных веществ стеклянных головок или ампул. В принципе это крупногабаритное устройство непрерывного действия, которое может работать длительное время без перерыва. Туннели стерилизации в большинстве случаев включаются в состав производственной линии, которая состоит из моющей машины, туннеля стерилизации, машины-загрузкы, этикеточной машины и упаковочной машины. Продукты, нуждающиеся в терминальной стерилизации, подвергаются перед упаковкой и стерилизации в паровом стерилизаторе.

Туннель стерилизации в большинстве случаев имеет три главные зоны. Первая зона предварительного нагрева, где материал нагревается до температуры приблизительно 50оС и выше. Затем следует зона нагрева, в которой материал нагревается до требуемой температуры и происходит процесс стерилизации или уничтожения пирогенных веществ. В последней зоне охлаждения материал охлажадется до 20-40 оС. Каждая зона осажена собственным вентилятором, с помощью которого через фильтры НЕРА в туннель нагнетается горячий или холодный воздух. Воздух равномерно подается на контейнер с загрузкой, проходит через загрузку и ленточный конвейер и наконец отводится вентилятором на рециркуляцию или же выводится из туннеля.

Очень важным параметром, от которого зависит поведение туннеля, является скорость и равномерность потока воздуха в отдельных зонах, а также избыточное давление в отдельных зонах по отношению друг к другу и между пограничными зонами и окружающей средой. Для упрощения установления избыточного давления между зонами имеются регулируемые перемычки, которые позволяют до минимума уменьшить свободное пространство в зависимости от габаритов стерилизованной загрузкы.

Следующим очень важным параметром, от которого зависит процесс стерилизации, является скорость перемещения ленточного конвейера. От скорости перемещения зависит время задержки загрузкы в отдельных зонах.

Туннель инфракрасной стерилизации  и стерилизации пламенем

Оба типа туннелей стерилизации применяются для стерилизации и уничтожения пирогенных веществ стеклянных бутылочек или ампул. Это крупногабаритные устройства непрерывного действия, которые нагревают загрузку иным способом, чем классический туннель стерилизации горячим воздухом. Туннель инфракрасной стерилизации использует для нагрева инфракрасное излучение, которое генерирует, например, кремниевая трубка. В стерилизаторе с пламенем загрузка нагревается от тепла, которое получается от сгорания газа. Оба типа туннелей стерилизации применяются в значительно меньшей степени, чем туннель стерилизации горячим воздухом.

3) Процедуры

Процесс стерилизации состоит из трех основных процедур:

·         подготовка загрузкы со сведением к минимуму возможного микробного заражения перед собственно стерлизиацией материала

·         цикл стерилизации с доказуемой стерилизацией всей загрузкы

·         переработка загрузкы с предотвращением заражения материала.

Подготовка загрузки

Подготовка загрузки отличается в зависимости от типа последнего. Стеклянные бутылочки и ампулы моются различными способами. Для стерилизаторов с загрузкой активной зоны обычно проводится мойка вручную или в моечных автоматах. В туннелях стерилизации в большинстве случаев моечный автомат присоединен непосредственно к туннелю. Из мойки материал автоматичекси подается на ленточный конвейер туннеля стерилизации. У стерилизаторов с загрузкой активной зоны загрузка после промывки в большинстве случаев подается на загрузочную тележку, которая его загружает в камеру стерилизатора.

Собственно подготовка загрузки к стерилизации должна выполняться стандартным способом при определенных условиях в зависимости от типа стерилизованного материала.

Цикл стерилизации

Собственно стерилизация загрузки (так называемый цикл стерилизации) зависит при стерилизации сухим жаром от типа стерилизатора. У стерилизатора с загрузкой активной зоны цикл проходит также, как  у стерилизации паром. То есть он состоит из трех фаз:

·         нагрева

·         стерилизации

·         охлаждения

Туннель же стерилизации представляет собой устройство непрерывного действия, которое не нагревается и охлаждается постепенно во времени, но имеет три зоны, в которых постоянно поддерживается температура на определенном уровне. Материал медленно проходит через отдельные зоны, в которых постепенно нагревается, стерилизуется и охлаждается. График температуры материала в данном случае такой же, как у стерилизатора с загрузкой активной зоны.

Фаза стерилизации у стерилизатора с загрузкой активной зоны начинается, когда наиболее холодное место загрузки достигнет требуемой температуры стерилизации. Это требование должно быть проверено в рамках валидации путем исследования пенетрации тепла в каждую загрузку. Все фазы процесса стерилизации должны подвергаться постоянному мониторингу.

Цикл стерилизации для стерилизатора с загрузкой активной зоны должен обычно содержать следующие шаги:

·         начало цикла

·         нагрев загрузки

·         вентиляция влаги

·         достижение условий стерилизации

·         начало периода стерилизации

·         окончание периода стерилизации

·         охлаждение загрузки

·         окончание цикла

В зависимости от типа стерилизатора может управление всех перечисленных шагов цикла стерилизации проводиться либо по времени, либо на основании расчета значений FH.

По европейским требованиям должна температурная характеристика и ее запись подлежать независимому контролю. Такой контроль должен быть проведен как минимум в начале, в ходе и в конце периода стерилизации. В течение всего цикла стерилизации нужно также контролировать разницу давлений между камерой стерилизатора и нестерильной загрузочной стороной стерилизатора, Положительное давление в камере нужно поддерживать до открытия дверей на стерильной стороне. Точно также у туннеля стерилизации нужно поддерживать положительное избыточное давление в туннеле по сравнению с нестерильным помещением.

Переработка загрузки

Последняя часть процедуры стерилизации - это последующая переработка стерилизованного материала.

Собственно извлечение загрузки из стерилизатора должно проводиться стандартным способом  при определенных условиях в зависимости от типа стерилизованного материала. Если материал не защищен упаковкой, его необходимо извлекать в чистом порстранстве класса чистоты »А» (асептические условия). У туннеля стерилизации в большинстве случаев после охлаждения загрузки бутылочки подаются непосредственно на автоматическую фасовку, которая находится в стерильном боксе.

Валидация процесса стерилизации

Назначением валидации является показать, что процесс стерилизации воспроизводим (т.е. минимально в трех следующих друг за другом циклах обеспечит стерильность загрузки). Валидация должна буть проведена способом, который однозначно докажет выполнение критериев приемлемости и позволит установить условия для регламентированного процесса с мониторингом последнего.

Полная валидация в диапазоне квалификации инсталляции (IQ), квалификации операций (OQ) и квалификации процесса (PQ) должна быть проведена для каждой установки (новой или действующей) и после  каждого значительного изменения, которое может повлиять на процесс стерилизации. Нужно проводить постоянный мониторинг процесса стерилизации для каждой загрузки и цикла стерилизации. Если изменений нет и результаты мониторинга покзывают соответствие процесса стерилизации со стандартным, то проводится ревалидация по квалификации процесса (PQ) минимально один раз в году.

Квалификация инсталляции

IQ обычно включает следующие действия, которые проводятся с целью оценки конкретной инсталляции стерилизатора.

·         контроль комплектности документации (спецификации)

·         контроль инсталляции оборудования на месте

·         присоединение вспомогательных систем и энергии

·         правильность инсталляции по сравнению со спецификацией

·         оценка работоспособности оборудования

·         контроль калибровки датчиков температуры и давления

·         контроль плана профилактического ремонта

Критерии приемлемости

·         инсталляция должна соответствовать спецификации

·         инсталляция должна обеспечить выполнение процесса стерилизации

Калибровка

Калибровка проводится также, как для всех сторонних измерительных приборов, если позволяет конструкция стерилизатора. При валидации как минимум проводится:

·         прекалибровка и посткалибровка датчиков температуры

Остальные измерительные приборы калибруются либо в рамках текущих циклов калибровки (т.е. с действующим сертификатом качества), либо также должны калиброваться.

Критерии приемлемости

·         Датчики  температуры

·         правильность ±0,6оС

·         устойчивость ±0,2оС в течение 3 минут

·         линейность     ±0,6оС при трех температурах

Все остальные датчики и измерительные приборы должны быть калиброваны. Для температуры 300оС и выше можно использовать более мягкие критерии.

Квалификация операций

В рамках OQ  как минимум проводятся следующие действия, которые служат для контроля работоспособности стерилизатора:

·         испытания целостности и герметичности установки фильтров НЕРА

·         скорость и равномерность потока воздуха

·         режим давления стерилизатора

·         число частиц во взвешенном состоянии

·         распространение тепла в порожней камере (туннеле)

Критерии приемлемости

·         испытания целостности и герметичности фильтров НЕРА

При измерении целостности и герметичности фильтров НЕРА должна быть подтверждена максимально допустимая проницаемость 0.01% входной концентрации частиц 0,5mм и более крупных на входном и выходном фильтре, на циркуляционном фильтре максимально допустимая проницаемость 0,1% входной концентрации частиц 0,5mм и более крупных.

·         число частиц во взвешенном состоянии

Число частиц во взвешенном состоянии при температуре стерилизации должно отвечать следующим критериям приемлемости:

·         максимально 3520 частиц/м3 размером 0,5мм и более крупных

·         максимально 20 частиц/м3 размером 5 мм и более крупных

·         скорость и равномерность потока воздуха

Нужно установить подаваемый объем воздуха в камеру стерилизатора и сравнить со спецификацией, а также  определить равномерность потока воздуха.

·         распространение тепла в порожней камере (туннеле)

·         на каждом месте камеры должно быть значение

FH(Т=170оС, Z=46,4oC) больше или равно 60 минутам

·         для ликвидации пирогенных веществ должно быть значение

FD(T=250oC, Z=46,4oC)  больше или равно 30 минутам

·         разница температур в камере (туннеле) не может в течение 75% периода

стерилизации быть выше 25оС

Квалификация процесса

В рамках PQ проводятся испытания конкретной загрузки, предназначенного на стерилизацию. Имеются в виду следующие действия:

·         распространение тепла в камере (туннеле) с загрузкой

·         пенетрация тепла внутрь загрузки

·         испытание нагрузкой с биоиндикаторами (эндотоксины)

Критерии приемлемости

·         распространение тепла в камере (туннеле) с загрузкой

·         на каждом месте камеры должно быть значение

Fh (T=170oC, Z=20oC) больше или равно 60 минутам

·         для ликвидации пирогенных веществ должно быть значение

Fd(T=250oC, Z=46,4oC)  больше или равно 30 минутам

·         пенетрация тепла в загрузку

·         на каждом месте камеры должно быть значение

Fh(Т=170оС, Z=46,4oC) больше или равно 60 минутам

·         для ликвидации пирогенных веществ должно быть значение

 Fd(T=250oC, Z=46,4oC)  больше или равно 30 минутам

·         испытание нагрузки с биоиндикаторами 

·         минимальная редукция количества спор Bacillus subtilis  на 6 порядков

·         минимальная редукция количества эндотоксинных единиц на 3 порядка

Целью квалификации процесса является построение для валидированного процесса стерилизации так называемого Master temperature record (MTR). MTR представляет собой график температурной характеристики контрольного датчика стерилизатора, полученной при исследовании пенетрации тепла. Если стерилизатор оборудован гибким датчиком, то MTR представляет запись температурной характеристики контрольного датчика, расположенного на наиболее холодном месте загрузки.

Для каждой загрузки должен быть по европейским требованиям разработан его геометрический эталон включая точную локализацию

контрольных датчиков. Такой эталон предназначен для подготвки загрузки  обслуживающим персоналом стерилизатора .

MTR предназначен  для обычных процессов как эталон, по которому должна проверяться стандартность хода цикла стерилизации для определенной конкретной загрузки.

Отчет по валидации

Каждое действие по валидации должно быть завершено составлением отчета по валидации, в котором сведены и оценены все результаты, полученные в ходе квалификации. Одной из наиболее важных частей такого отчета являются две главы, которые не должны отсутствовать ни в одном отчете по валидации, а именно: заключения и рекомендации.

Заключения

Глава »Заключения» ясно и очень коротко подводит итог результатов квалификации в целом.

В ней должно быть ясно сказано, отвечает ли процесс стерилизации критериям приемлемости для данной загрузки и цикл стерилизации, т.е. были достигнуты условия стерильности загрузки.

Рекомендации

Глава »рекомендации» более объемна, в ней должны содержаться как минимум рекомендации, касающиеся:

·         цикла стерилизации

·         стерилизационного оборудования

·         калибровки

·         мониторинга и оценки процесса стерилизации

·         ревалидации

Резюме

Исправно выполненная квалификация стерилизатора и процесса стерилизации является одним из важных шагов, которые выполняются для достижения высокой степени вероятности стандартного производства стерильных продуктов. Важно, однако, осознать, что процесс квалификации - это процесс непрерывный, который не заканчивается на вводной квалификации, но наооборот начинается с нее.


Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100